近日，期刊雜志“Nature Reviews Endocrinology”發(fā)表了一篇“Autologous stem-cell derived islets — the ultimate frontier in diabetes mellitus?”的文章，該文章旨在說(shuō)明自體干細(xì)胞衍生胰島–會(huì)成為最終治療糖尿病的方法嗎^[1]？

自體干細(xì)胞衍生胰島–會(huì)成為最終治療糖尿病的方法嗎？

文章內(nèi)容如下：

一名患有長(zhǎng)期1型糖尿病的患者在接受自體胰島干細(xì)胞移植后，已實(shí)現(xiàn)至少1年的胰島素依賴。這些細(xì)胞由脂肪組織中的可誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化而來(lái)，并被移植到腹壁直肌鞘中。

對(duì)于患有復(fù)發(fā)性低血糖癥或血糖不穩(wěn)定的 1 型糖尿病 ( T1DM ) 患者，胰島細(xì)胞移植已有 25 年的成功經(jīng)驗(yàn)。通過(guò)膠原酶消化從器官捐獻(xiàn)者的胰腺中提取胰島，進(jìn)行純化、培養(yǎng)1-2天，然后在全劑量免疫抑制下移植到門靜脈。在接受這些移植的患者中，78％ 能夠停用胰島素，但許多患者需要隨著時(shí)間的推移恢復(fù)到較小劑量的胰島素³。

此外，需要終生免疫抑制。胰島移植在加拿大、英國(guó)、澳大利亞、日本和歐洲的幾個(gè)中心是一種成熟且有資金資助的治療方法。在美國(guó)，審批過(guò)程更加復(fù)雜，F(xiàn)DA繼續(xù)將胰島作為藥物而不是“微型器官”進(jìn)行監(jiān)管，到目前為止，只有一家生產(chǎn)公司獲得了銷售人類胰島的許可。胰島移植對(duì)恢復(fù)內(nèi)源性調(diào)節(jié)的胰島素分泌具有顯著效果，并顯著改善患者的生活。胰島移植的兩大缺點(diǎn)是人體器官捐贈(zèng)者的稀缺，以及癌癥、感染和終身免疫抑制副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

2008年發(fā)表的一篇論文⁴描述了從人類胚胎干細(xì)胞中生成胰島樣產(chǎn)品的方法，并促使ViaCyte公司于2014年在宏膠囊裝置中首次對(duì)人類胚胎干細(xì)胞未成熟胰島進(jìn)行人體試驗(yàn)。

這些試驗(yàn)導(dǎo)致可檢測(cè)到的胰島素釋放，血糖控制得到改善，但未能實(shí)現(xiàn)胰島素依賴，仍然需要免疫抑制^5?,?6。Vertex公司目前正在使用比以前的療法進(jìn)一步分化的人類胚胎干細(xì)胞衍生的胰島樣細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)。迄今為止，這些胰島樣細(xì)胞經(jīng)門靜脈內(nèi)注射，已使超過(guò)14名患者獲得了持續(xù)的胰島素依賴和良好的血糖控制，但仍然需要全劑量的免疫抑制⁷。

在此背景下，2024年，王教授和來(lái)自中國(guó)天津的同事在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表的論文既令人震驚又具有關(guān)鍵意義⁸。

一名25歲的長(zhǎng)期患有1型糖尿病的患者接受了皮下脂肪組織活檢，通過(guò)使用小分子而非病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)山中伸彌因子的獨(dú)特重編程過(guò)程，從脂肪來(lái)源的間充質(zhì)基質(zhì) (ADS) 細(xì)胞產(chǎn)生了化學(xué)誘導(dǎo)多能干 (ciPS) 細(xì)胞。選擇使用 ADS 細(xì)胞是因?yàn)?ADS 細(xì)胞的細(xì)胞周轉(zhuǎn)率低于皮膚細(xì)胞或外周血單核細(xì)胞（通常用于產(chǎn)生可誘導(dǎo)多能干 (iPS) 細(xì)胞的細(xì)胞類型），所以如果最終產(chǎn)品中殘留任何干細(xì)胞，脫靶生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該會(huì)降低。這些ciPS細(xì)胞隨后通過(guò)六步種子培養(yǎng)法進(jìn)一步分步分化，冷凍保存，并在244只小鼠體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)其安全性和效力進(jìn)行了徹底鑒定，之后用于首例患者。

該患者在移植后75天實(shí)現(xiàn)了胰島素依賴，血糖控制良好。其糖化血紅蛋白（HbA1c_）在第180天校正至4.6%，并在一年內(nèi)保持在4.8%。連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)的血糖控制范圍在一年內(nèi)保持在98.6%的完美水平。另外兩名患者也接受了自體ciPS細(xì)胞治療，盡管《細(xì)胞》雜志的論文中沒(méi)有詳細(xì)報(bào)道，但他們?cè)谝浦埠?個(gè)月也實(shí)現(xiàn)了胰島素依賴。

“患者在第75天實(shí)現(xiàn)了胰島素依賴，血糖控制良好”

Wang等人的論文的獨(dú)特之處在于細(xì)胞移植的臨床部位。一個(gè)大的胰島塊（19,843胰島當(dāng)量 (IEQ)/kg（總計(jì)149萬(wàn)IEQ））被移植到左側(cè)腹直肌鞘內(nèi)。胰島在該部位的植入和功能顯然非常出色。我們之前從未在肝臟以外的部位利用器官供體胰島實(shí)現(xiàn)胰島素獨(dú)立⁹。也許ciPS細(xì)胞胰島的自體性質(zhì)、大的植入物質(zhì)量以及與成人胰島相比干細(xì)胞胰島在植入和血管重建過(guò)程中更強(qiáng)的抗損傷能力都促成了這一成功。本文的另一個(gè)積極的方面是，通過(guò)隨時(shí)間推移的連續(xù) MRI 成像很好地表征了腹直肌鞘植入部位，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)囊腫、畸胎瘤或其他問(wèn)題⁸。

“該部位胰島的植入和功能顯然非常出色”

Wang等人論文的最后一個(gè)亮點(diǎn)在于患者及其病史的復(fù)雜性。她此前曾因隱源性肝硬化接受過(guò)兩次肝移植，之后又接受了一次全胰腺移植，但后來(lái)發(fā)生了血栓形成。患者不愿將ciPS細(xì)胞胰島移植到再次移植的肝臟中是可以理解的——因此使用了腹直肌鞘。該患者對(duì)HLA I類和II類群體反應(yīng)性抗體具有免疫致敏性，因此不適合接受同種異體胰島移植。她需要長(zhǎng)期免疫抑制來(lái)維持肝移植。自體移植概念的精妙之處在于，自體胰島與患者擁有相同的基因組成，這意味著不會(huì)發(fā)生免疫排斥。迄今為止，這一假設(shè)尚未在該患者身上得到明確證實(shí)。

此外，1型糖尿病 (T1DM) 是一種自身免疫性疾病，伴有T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫記憶。由于需要長(zhǎng)期免疫抑制治療，目前尚無(wú)法評(píng)估自身免疫性疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，我們必須耐心等待未來(lái)對(duì)病情較輕的1型糖尿病患者進(jìn)行更多嘗試，以確定是否可以免除終生免疫抑制治療的需要，或至少減少治療以降低總體風(fēng)險(xiǎn)。

目前尚不清楚復(fù)發(fā)性自身免疫是否是胰島移植中胰島功能減弱的原因，還是其他因素在起作用³。與胰島移植相比，全胰腺移植在20年內(nèi)對(duì)胰島素的依賴性持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，因此胰島應(yīng)激、邊緣植入物質(zhì)量和新生血管形成有限或許也是原因之一。

2024年4月，吳等人在中國(guó)上海發(fā)表了一篇補(bǔ)充論文，該論文在一名2型糖尿病患者中測(cè)試了自體iPS細(xì)胞胰島移植方法。

在他們的病例中，自體來(lái)源的iPS細(xì)胞胰島源自內(nèi)胚層。胰島經(jīng)門靜脈內(nèi)植入，但同樣需要長(zhǎng)期免疫抑制來(lái)維持原有且功能正常的腎移植。移植后113周，患者糖化血紅蛋白（HbA1c）降至4.6%，11周后患者已停用胰島素，并在27個(gè)月的隨訪期間保持了良好的血糖控制。

寫在最后：個(gè)性化自體干細(xì)胞胰島產(chǎn)品的生產(chǎn)比大規(guī)模生產(chǎn)同種異體干細(xì)胞胰島更加復(fù)雜，成本也更高。只有當(dāng)未來(lái)的患者無(wú)需終生免疫抑制即可接受移植時(shí)，我們才能知道這些努力和成本是否值得。新的一天即將到來(lái)，這兩份報(bào)告將使干細(xì)胞治療糖尿病更接近未來(lái)基于治愈的糖尿病療法。

主要參考資料：Shapiro, A.M.J. Autologous stem-cell derived islets — the ultimate frontier in diabetes mellitus?.?Nat Rev Endocrinol?21, 12–13 (2025). https://doi.org/10.1038/s41574-024-01064-x

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