干細(xì)胞治療慢性腎病II期新數(shù)據(jù)：低劑量方案安全且能穩(wěn)定改善腎功能

慢性腎臟病（CKD）影響著全球約10%的人口，其中約30%會(huì)進(jìn)展至3B?5期。該階段以嚴(yán)重腎功能障礙、并發(fā)癥增多、生活質(zhì)量下降及死亡率升高為特點(diǎn)。其病理特征主要包括腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化和血管損傷，而慢性炎癥與纖維化進(jìn)程進(jìn)一步加劇這些損傷，最終導(dǎo)致腎衰竭。因此，開(kāi)發(fā)能夠針對(duì)上述病理過(guò)程的靶向療法已成為當(dāng)前CKD研究的重點(diǎn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）療法作為一種新興策略，展現(xiàn)出延緩CKD進(jìn)展的潛力。MSC具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎及促進(jìn)組織再生的能力，可通過(guò)分泌多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，減輕炎癥反應(yīng)、抑制纖維化并促進(jìn)腎組織修復(fù)，同時(shí)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以預(yù)防自身免疫損傷。臨床前及早期臨床研究已初步證實(shí)其在改善腎功能和減輕腎損傷方面的作用，奠定了MSC作為有前景的治療候選方案的基礎(chǔ)。

在各類MSC中，脂肪來(lái)源干細(xì)胞（ADSCs）因其來(lái)源廣泛、獲取便利、自我更新能力強(qiáng)以及多向分化潛能而具備顯著優(yōu)勢(shì)。ADSCs能夠釋放促進(jìn)血管生成、抑制炎癥和纖維化的生物活性因子，從而有助于改善腎功能并減緩CKD進(jìn)展。

盡管目前關(guān)于ADSCs治療CKD的臨床數(shù)據(jù)仍較有限，但針對(duì)同種異體脂肪來(lái)源干細(xì)胞產(chǎn)品ELIXCYTE的I期臨床試驗(yàn)已初步證明其良好的安全性（Zheng CM等，2022）。然而，ELIXCYTE在延緩CKD進(jìn)展方面的療效、安全性及耐受性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

干細(xì)胞治療慢性腎病臨床試驗(yàn)獲積極結(jié)果：低劑量單次給藥穩(wěn)定腎功能且安全性良好

在此背景下，2026年1月20日，《Stem Cells Translational Medicine》雜志發(fā)表了一篇題為“異體脂肪干細(xì)胞ELIXCYTE治療慢性腎臟病的臨床療效和安全性：一項(xiàng)I/II期研究”的研究綜述^[1]。

該研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，監(jiān)測(cè)了單次靜脈輸注ADSC后48周內(nèi)估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）的變化。結(jié)果顯示，88.24%的患者腎功能呈現(xiàn)改善或穩(wěn)定趨勢(shì)。在低劑量組中，72.23%的患者病情穩(wěn)定，比例高于其他劑量組。此外，CKD 3B期患者的改善比例高于4期患者。低劑量ADSC組不僅顯示出更好的腎功能改善趨勢(shì)，其不良事件發(fā)生率也低于高劑量組，提示較低劑量可能在安全性與潛在療效之間達(dá)到更佳平衡。

一、研究設(shè)計(jì)概況與實(shí)施

本研究是一項(xiàng)在臺(tái)灣三家醫(yī)學(xué)中心開(kāi)展的II期多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估ELIXCYTE（一種脂肪來(lái)源間質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品）對(duì)慢性腎病（CKD）患者的療效與安全性。

研究創(chuàng)新性地整合了早期I期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，從而形成了一個(gè)跨越五年的綜合評(píng)估期（2018年4月至2023年6月）。該設(shè)計(jì)充分利用了先導(dǎo)研究的信息，總計(jì)納入39名3B-4期CKD患者（I期12名，II期27名），為劑量探索和療效驗(yàn)證提供了連貫的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

二、受試者的嚴(yán)格篩選與分組方案    

研究設(shè)定了明確且嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：受試者年齡20?80歲，腎功能處于中度至重度受損階段。關(guān)鍵排除條件包括未控制的糖尿病、活動(dòng)性感染、自身免疫性疾病及已接受透析等，旨在控制可能干擾療效評(píng)估或增加安全風(fēng)險(xiǎn)的混雜因素。

所有入組患者均維持原有基礎(chǔ)治療。在II期階段，27名受試者采用置換區(qū)組隨機(jī)化方法分配至三個(gè)劑量組，確保組間人數(shù)平衡。最終，共有34名完成主要訪視的受試者納入符合方案集（PP），作為療效和安全性分析的核心人群。

三、干細(xì)胞產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)與質(zhì)量控制

ELIXCYTE的生產(chǎn)遵循嚴(yán)格的監(jiān)管與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。其在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的條件下，從單一經(jīng)篩選供體的脂肪組織中制備，確保產(chǎn)品來(lái)源的一致性。細(xì)胞經(jīng)擴(kuò)增后，其表面標(biāo)志物表達(dá)（CD73?、CD90?、CD105?，且不表達(dá)造血與免疫激活標(biāo)志物）符合國(guó)際細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ISCT）對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的定義。

產(chǎn)品還需通過(guò)細(xì)胞活性（≥90%）、無(wú)菌、支原體及內(nèi)毒素等多重質(zhì)控檢測(cè)，并于?150℃下冷凍保存，從而保證用于人體治療的安全性、有效性及可控性。

四、評(píng)估指標(biāo)有哪些？

主要結(jié)局指標(biāo)為eGFR的縱向變化，以相對(duì)于基線值的百分比差異進(jìn)行連續(xù)分析。

次要終點(diǎn)包括白蛋白、肌酐、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、總蛋白和糖化血紅蛋白（HbA1c）的變化。這些指標(biāo)在治療后的多個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估。

結(jié)果

受試者的基線特征：研究參與者的基線特征匯總于補(bǔ)充信息S3和表S2。參與者按 ELIXCYTE 劑量分組，各組基線特征均衡，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。平均年齡為50.8歲，其中38.2%為女性。常見(jiàn)合并癥包括高血壓、痛風(fēng)、高脂血癥和腎小球腎炎（均>50%）。超過(guò)80%的參與者使用降蛋白尿藥物、血管緊張素受體阻滯劑 (ARB) 和降尿酸藥物。

五、不同軌跡組和CKD分期的eGFR變化百分比

根據(jù)基于組的軌跡建模分析，受試者按估算腎小球?yàn)V過(guò)率變化百分比被劃分為三個(gè)具有顯著差異的軌跡組。其中，絕大多數(shù)患者（58.82%）的腎功能保持穩(wěn)定（軌跡組2），而29.42%的患者顯示出高達(dá)20%的顯著改善（軌跡組3），另有11.76%的患者腎功能出現(xiàn)40%的下降（軌跡組1）。統(tǒng)計(jì)分析證實(shí)，不同軌跡組間的eGFR值存在顯著差異，這種差異在第24周時(shí)尤為明顯（圖1）。

進(jìn)一步分析顯示，eGFR變化軌跡與患者基線腎功能嚴(yán)重程度密切相關(guān)。在腎功能相對(duì)較好的3B期患者中，有36.36%獲得改善，僅9.09%出現(xiàn)下降；而在腎功能更差的4期患者中，雖然仍有60.87%維持穩(wěn)定，但改善比例降至26.09%，且腎功能下降的比例升高至13.04%。因此，患者的基線腎功能水平是影響療效的關(guān)鍵因素，3B期患者比4期患者獲益更顯著。

六、接受低劑量、中劑量和高劑量ELIXCYTE治療的參與者eGFR變化百分比

如圖2所示，三個(gè)ELIXCYTE劑量組的eGFR百分比變化軌跡呈現(xiàn)出不同的模式。低劑量組的大多數(shù)受試者腎功能保持穩(wěn)定或有所改善，而高劑量組則觀察到更大比例的腎功能下降。劑量相關(guān)的下降趨勢(shì)明顯，低劑量組eGFR未下降，中劑量組下降10%，高劑量組下降46.15%，提示腎功能下降的比例隨ADSC劑量增加而上升。

七、其他生物標(biāo)志物（次要結(jié)果）的變化百分比

使用GBTM分析了其他生物標(biāo)志物（白蛋白、肌酐、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、總蛋白和糖化血紅蛋白（HbA1c））的變化，為保證準(zhǔn)確性，排除了極端值（見(jiàn)補(bǔ)充信息S4和圖S2）。白蛋白方面，85.29%的患者呈現(xiàn)穩(wěn)定（61.76%）或改善（23.53%）的趨勢(shì)。

肌酐分析顯示，96.88%的患者保持穩(wěn)定（56.25%）或改善（40.63%）。88.23%的參與者HbA1c水平有所改善，其中58.82%呈現(xiàn)穩(wěn)定趨勢(shì)，29.42%呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。84.38%的患者總蛋白和UACR水平保持穩(wěn)定，僅有15.62%的患者略有升高。這些結(jié)果表明，ELIXCYTE治療有助于大多數(shù)患者關(guān)鍵生物標(biāo)志物的穩(wěn)定或改善。

八、ELIXCYTE I/II期試驗(yàn)中的不良事件

在I/II期試驗(yàn)中分析了不良事件 (AE)（表1）。大多數(shù)不良事件 (74.2%) 為1級(jí)，高劑量組中更常見(jiàn)更高級(jí)別的不良事件。嚴(yán)重不良事件 (SAE) 罕見(jiàn) (4.5%)，低劑量組和中劑量組均未報(bào)告劑量限制性毒性 (DLT)，高劑量組僅為1.1%。大多數(shù)不良事件 (89.9%) 與治療無(wú)關(guān)，表明ELIXCYTE耐受性良好。

九、通過(guò)解答三個(gè)問(wèn)題解答干細(xì)胞新藥（ELIXCYTE）治療慢性腎臟病的臨床療效和安全性

1、治療的整體效果如何，其安全性是否可靠？

研究通過(guò)分析患者腎功能的長(zhǎng)期變化軌跡，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)受試者的腎功能在治療后得以維持穩(wěn)定。特別是在關(guān)鍵的低劑量組中，高達(dá)72.73%的患者腎功能穩(wěn)定，另有27.27%得到改善。這一積極的腎臟結(jié)局模式，在其他生物標(biāo)志物（白蛋白、肌酐、胱抑素C）中也得到一致驗(yàn)證，共同提示了治療的整體益處。研究者將這一效果歸因于ADSCs的旁分泌作用，即通過(guò)分泌生物活性因子來(lái)抑制局部炎癥、減少纖維化，從而保護(hù)殘余的腎單位功能。

在安全性方面，治療表現(xiàn)出良好的耐受性。絕大多數(shù)不良事件（AEs）為輕度，且低、中劑量組均未觀察到劑量限制性毒性（DLT）。雖然發(fā)生了少數(shù)嚴(yán)重不良事件（SAEs），但均被判定與ELIXCYTE治療本身無(wú)關(guān)。值得注意的是，高劑量組不良事件發(fā)生率略有升高，這與既往間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）研究的經(jīng)驗(yàn)一致，被認(rèn)為是輸注后引起的短暫免疫或代謝應(yīng)激反應(yīng)，而非不可控的毒性，進(jìn)一步證實(shí)了該療法在可控劑量下的安全屬性。

2、哪些關(guān)鍵因素影響了治療效果（劑量、患者基線狀況）？

研究揭示了一個(gè)至關(guān)重要的“負(fù)性劑量-反應(yīng)關(guān)系”。與直覺(jué)相反，低劑量組患者顯示出最低的腎功能下降率，療效優(yōu)于中、高劑量組。這明確提示，ADSC療法存在一個(gè)最優(yōu)治療窗口。研究者結(jié)合既往文獻(xiàn)指出，過(guò)高的細(xì)胞劑量可能因引發(fā)過(guò)度的旁分泌信號(hào)、局部炎癥激活或代謝負(fù)擔(dān)，反而干擾或削弱了腎臟的保護(hù)與修復(fù)效果。這一發(fā)現(xiàn)為未來(lái)III期臨床試驗(yàn)確定最佳給藥劑量提供了直接且關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

同時(shí)，患者的基線腎功能水平是另一個(gè)決定性因素。基線eGFR較高（CKD 3B期）的患者，比eGFR較低（CKD 4期）的患者，表現(xiàn)出更高比例的穩(wěn)定或改善趨勢(shì)。這很可能是因?yàn)榧膊≡缙冢?B期）的腎臟微環(huán)境尚存較好的血管結(jié)構(gòu)和再生潛力，而晚期（4期）廣泛的纖維化與微血管稀疏嚴(yán)重限制了干細(xì)胞發(fā)揮作用的“土壤”。分析還排除了常見(jiàn)合并癥及伴隨用藥對(duì)上述療效差異的顯著影響，強(qiáng)化了劑量與基線分期作為核心影響因素的結(jié)論。

3、本研究對(duì)未來(lái)研究和臨床實(shí)踐有何重要啟示？

討論基于當(dāng)前發(fā)現(xiàn)，指向了三個(gè)明確的未來(lái)方向。首先，研究觀察到無(wú)論是穩(wěn)定組還是改善組，其腎功能益處似乎在單次給藥約24周后開(kāi)始減弱。這強(qiáng)烈提示，為獲得持續(xù)療效，未來(lái)研究必須探索重復(fù)給藥或加強(qiáng)給藥的方案，并確定最佳的治療間隔。

其次，本研究觀察到的低劑量療效更優(yōu)的現(xiàn)象，挑戰(zhàn)了“劑量越高越好”的慣性思維，為后續(xù)大規(guī)模III期試驗(yàn)的劑量選擇策略提供了寶貴的初步證據(jù)，可能避免因劑量不當(dāng)導(dǎo)致的失敗。

最后，研究者提出探索如尿液CD133+/SSEA4+細(xì)胞外囊泡等新型生物標(biāo)志物，以期在治療前就能識(shí)別出最有可能獲益的患者亞群，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。總體而言，ELIXCYTE展現(xiàn)出的延緩腎功能惡化的潛力，對(duì)于預(yù)后極差的晚期CKD患者具有重要臨床意義，值得在更大規(guī)模的真實(shí)世界研究中進(jìn)一步驗(yàn)證和推進(jìn)。

結(jié)論

異體脂肪干細(xì)胞（ADSCs）在延緩慢性腎臟病（CKD）進(jìn)展方面展現(xiàn)出良好前景，尤其對(duì)中重度CKD患者安全性良好。低劑量方案不良事件發(fā)生率較低，并呈現(xiàn)腎功能穩(wěn)定的趨勢(shì)。總體而言，這些發(fā)現(xiàn)提供了初步臨床證據(jù)，支持ADSCs療法具有減緩短期腎功能惡化的潛力，但仍需通過(guò)大規(guī)模、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

參考資料：

[1]:Lin YC, Hung YP, Tian YC, Wu MJ, Lin HC, Chen SY, Wu MS, Chiou HY. Clinical efficacy and safety of allogeneic adipose-derived stem cells ELIXCYTE in chronic kidney disease: a phase I/II study. Stem Cells Transl Med. 2026 Jan 9;15(1):szaf076. doi: 10.1093/stcltm/szaf076. PMID: 41555517; PMCID: PMC12815603.

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