《神經(jīng)科學(xué)》雜志揭秘：iPSC療法治療帕金森病的療效與挑戰(zhàn)

帕金森病（PD）作為第二常見的神經(jīng)退行性疾病，其病理核心是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性喪失。現(xiàn)有療法僅能緩解癥狀，無法逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。干細(xì)胞療法，特別是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)的興起，為帕金森病的根本性治療帶來了新希望。本文系統(tǒng)綜述了iPSC療法在帕金森病治療中的最新進(jìn)展、關(guān)鍵方法、臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)以及未來發(fā)展方向。

引言：神經(jīng)退行性疾病，如帕金森病（PD），以中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元逐漸退化為特征，最終導(dǎo)致腦功能進(jìn)行性受損。干細(xì)胞療法，包括胎兒中腦細(xì)胞、人類胚胎干細(xì)胞（hESCs）及人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSCs），為神經(jīng)修復(fù)提供了潛在途徑。其中，hiPSCs因其可來源于患者體細(xì)胞、規(guī)避倫理爭議并降低免疫排斥風(fēng)險，成為再生醫(yī)學(xué)的研究熱點。

《神經(jīng)科學(xué)》雜志揭秘：iPSC療法治療帕金森病的療效與挑戰(zhàn)

2026年1月24日，《神經(jīng)科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇聚焦于“誘導(dǎo)多能干細(xì)胞療法在帕金森病治療中的療效、方法與挑戰(zhàn)”的綜述文章。本文在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步梳理該領(lǐng)域的關(guān)鍵進(jìn)展，探討hiPSCs在帕金森病治療中的轉(zhuǎn)化潛力與現(xiàn)存瓶頸^[1]。

帕金森病的疾病本質(zhì)、病理特征與流行病學(xué)

帕金森病是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其核心病理變化位于中腦的黑質(zhì)致密部，表現(xiàn)為該區(qū)域負(fù)責(zé)產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元不可逆地、漸進(jìn)性死亡。這一神經(jīng)元丟失的直接微觀證據(jù)是腦內(nèi)出現(xiàn)稱為“路易體”的異常蛋白質(zhì)聚集體，其主要成分是錯誤折疊的α-突觸核蛋白。

從全球范圍看，該病是僅次于阿爾茨海默病的第二大常見神經(jīng)退行性疾病，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示其年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率大約在每10萬人年8至18例之間，表明其是一個重要的公共衛(wèi)生問題。

臨床表現(xiàn)與當(dāng)前治療困境：帕金森病的癥狀復(fù)雜多樣，主要分為運動與非運動兩大類。經(jīng)典的運動癥狀包括靜止性震顫、動作遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)異常，這些癥狀直接與腦內(nèi)多巴胺缺乏相關(guān)。此外，患者普遍遭受一系列非運動癥狀的困擾，如嗅覺失靈、情緒認(rèn)知障礙、睡眠紊亂等，這些癥狀往往更早出現(xiàn)且嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過藥物（如左旋多巴）和手術(shù)（如深部腦刺激）手段能夠有效控制部分運動癥狀，但所有現(xiàn)有療法均屬于對癥治療，無法從根本上延緩或阻止黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的退化進(jìn)程，這構(gòu)成了當(dāng)前臨床治療的主要局限（圖1）。

發(fā)病機(jī)制與干細(xì)胞治療的潛力：帕金森病的病因是多因素交互作用的復(fù)雜結(jié)果，涉及遺傳易感性、環(huán)境毒素暴露、細(xì)胞自噬功能失調(diào)、慢性神經(jīng)炎癥以及衰老本身。這些因素共同導(dǎo)致了最終的神經(jīng)元變性。為突破傳統(tǒng)療法無法修復(fù)神經(jīng)元的瓶頸，研究人員將目光投向以細(xì)胞替代為目標(biāo)的再生醫(yī)學(xué)。

其中，干細(xì)胞移植（特別是神經(jīng)干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）展現(xiàn)出巨大潛力。這些細(xì)胞具有強(qiáng)大的自我更新和多向分化能力，能夠在特定條件下被誘導(dǎo)分化為多巴胺能神經(jīng)元，理論上可直接補(bǔ)充丟失的細(xì)胞。尤其是利用患者體細(xì)胞重編程獲得的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，不僅解決了胚胎干細(xì)胞的倫理爭議，通過非整合重編程技術(shù)（如使用質(zhì)粒、RNA等）也避免了基因組改變的安全風(fēng)險，為個體化、根源性的治療帶來了新希望。

什么是帕金森病的細(xì)胞療法？

帕金森病細(xì)胞療法是一種旨在通過移植新的、功能正常的多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞（或祖細(xì)胞），替代患者大腦中已經(jīng)退化的同類神經(jīng)元，以重建受損的神經(jīng)回路并持久緩解癥狀 的再生醫(yī)學(xué)方法。其核心原理與操作要點可概括如下：

治療原理與靶點：帕金森病（PD）的病理特征是位于中腦黑質(zhì)區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生退化（圖2）。這些位于中腦的多巴胺（DA）神經(jīng)元投射神經(jīng)突至殼核和尾狀核，并在這些區(qū)域釋放多巴胺作為神經(jīng)遞質(zhì)，在帕金森病中發(fā)生退化。因此，殼核內(nèi)的多巴胺水平降低。細(xì)胞療法直接針對這一根本缺陷，通過補(bǔ)充能產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞來恢復(fù)神經(jīng)化學(xué)平衡。

操作方法：目前主流的方法是異位移植，即將在實驗室中培養(yǎng)、處于未成熟發(fā)育階段的多巴胺能神經(jīng)祖細(xì)胞，直接注射到癥狀相關(guān)的腦區(qū)——殼核內(nèi)。移植細(xì)胞能在該部位存活、分化為成熟神經(jīng)元，并長出神經(jīng)突起，與宿主腦細(xì)胞建立功能性突觸連接，從而“橋接”并修復(fù)受損的多巴胺信號通路。盡管也有研究嘗試將細(xì)胞移植回其原生位置黑質(zhì)（同位移植），但證據(jù)顯示這種方法帶來的功能改善不如移植到殼核顯著。

療效與證據(jù)基礎(chǔ)：該療法的臨床經(jīng)驗主要來源于歷史上移植人類流產(chǎn)胎兒黑質(zhì)組織的研究。數(shù)據(jù)顯示，移植成功后，患者的功能改善通常在移植后數(shù)月才開始顯現(xiàn)，并可能持續(xù)恢復(fù)超過4年，之后進(jìn)入一個較長的病情穩(wěn)定平臺期。這表明成功的細(xì)胞移植能夠?qū)崿F(xiàn)長期的生物學(xué)整合，并提供持久療效。

總結(jié)而言，帕金森病細(xì)胞療法是一種從疾病根源入手、修復(fù)性而非單純對癥的治療策略。它利用移植的細(xì)胞作為“活體藥物”在大腦內(nèi)定植、整合并發(fā)揮功能，以期實現(xiàn)癥狀的長期緩解與病情進(jìn)展的阻滯。

基于iPSC的帕金森病治療：從研究到臨床

一、歷年研究進(jìn)展：從實驗室到臨床

iPSC治療帕金森病的研究已取得實質(zhì)性突破，正從概念驗證走向臨床早期應(yīng)用。

臨床前研究深化：2025年發(fā)表于《細(xì)胞-干細(xì)胞》的一項研究，在嚴(yán)格規(guī)范下驗證了利用帕金森病患者自身細(xì)胞制備iPSC并分化為多巴胺能細(xì)胞的安全性和可行性，為開展自體治療臨床試驗奠定了基礎(chǔ)。

國際臨床試驗驗證安全性：2025年《自然》期刊同期發(fā)表了兩項早期臨床試驗結(jié)果。日本的試驗顯示，7名患者接受iPSC來源的細(xì)胞移植后，在24個月內(nèi)未出現(xiàn)嚴(yán)重副作用或腫瘤。這初步證明了該療法在人體中的安全性。

中國取得突破性臨床結(jié)果：2025年10月，中國報道了全球首例早發(fā)型帕金森病患者在接受iPSC衍生細(xì)胞（“NCR201”注射液）移植后3個月實現(xiàn)“功能性治愈”的案例。患者運動功能、生活質(zhì)量和腦內(nèi)多巴胺活性影像學(xué)指標(biāo)均得到顯著恢復(fù)。此前在2025年4月，中國也完成了首例自體iPSC治療帕金森病患者的移植手術(shù)。

二、技術(shù)優(yōu)化方向：追求純度、安全與穩(wěn)定

為推進(jìn)臨床應(yīng)用，當(dāng)前的研究重點聚焦于以下幾個核心優(yōu)化方向：

分化方案的優(yōu)化：目標(biāo)是獲得高純度、特定功能亞型（如中腦黑質(zhì)致密部的A9型）的多巴胺能神經(jīng)元。中國的研究團(tuán)隊已報道了能分化出高純度A9神經(jīng)元的方法。三維腦類器官等新模型也在探索中，以更真實地模擬大腦環(huán)境。

安全性與質(zhì)控體系的建立：這是臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。優(yōu)化重點包括：采用非整合重編程技術(shù)（如附加體型載體）避免基因突變風(fēng)險；建立嚴(yán)格的細(xì)胞產(chǎn)品釋放標(biāo)準(zhǔn)，對基因組完整性、致瘤性等進(jìn)行全面檢測；開發(fā)清除未完全分化iPSC的方法，從源頭降低腫瘤風(fēng)險。

解決個體差異與標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)：研究發(fā)現(xiàn)，不同患者來源的iPSC分化出的細(xì)胞，其治療效果可能存在差異。這推動了對穩(wěn)定、可預(yù)測的細(xì)胞產(chǎn)品的需求。通用型（異體）iPSC產(chǎn)品通過建立與人群HLA配型的“細(xì)胞庫”，有望實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)模化生產(chǎn)，降低成本。

三、中國開展的臨床試驗：自體與通用型路徑并行

目前，中國在該領(lǐng)域的臨床研究非常活躍，主要沿著兩條技術(shù)路徑推進(jìn)：

自體iPSC療法：使用患者自身的細(xì)胞制備，理論上可避免免疫排斥。

• 代表項目是上海瑞金醫(yī)院與中科院團(tuán)隊合作的“UX-DA001注射液”。首例66歲的患者已于2025年3月完成移植，術(shù)后早期即觀察到運動癥狀改善。

通用型（異體）iPSC療法：使用健康供者細(xì)胞建立干細(xì)胞庫，經(jīng)過配型后使用，優(yōu)勢是“現(xiàn)貨”供應(yīng)。

• 代表產(chǎn)品是安徽中盛溯源的“NCR201注射液”。該產(chǎn)品已獲得國家藥監(jiān)局臨床試驗批準(zhǔn)，其針對早發(fā)型帕金森病患者的臨床研究取得了前述突破性結(jié)果。目前，由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院牽頭的該產(chǎn)品臨床試驗正在公開招募受試者。

移植方法與免疫考量

細(xì)胞療法通常需要考慮患者免疫系統(tǒng)排斥移植細(xì)胞的風(fēng)險。雖然過去認(rèn)為大腦是免疫系統(tǒng)活性較低的區(qū)域，但這一觀點目前正在重新評估。既往胎兒細(xì)胞移植的臨床經(jīng)驗表明，使用免疫抑制劑可以改善治療效果。基于干細(xì)胞的移植提供了多種解決免疫排斥問題的方法：

• 自體移植：使用患者自身的細(xì)胞。
• 非HLA配型的同種異體移植：供體和受體之間不進(jìn)行HLA配型。
• HLA配型的同種異體移植：供體和受體之間進(jìn)行HLA配型。
• 使用“通用型”多能干細(xì)胞。

“通用型”多能干細(xì)胞是指經(jīng)過基因改造、以降低或消除HLA分子表達(dá)的多能干細(xì)胞。通過基因編輯抑制或消除HLA分子的表達(dá)，能使“通用型”多能干細(xì)胞避開宿主主要的HLA相關(guān)免疫反應(yīng)。不過，對于這類細(xì)胞，也必須考慮到與自然殺傷（NK）細(xì)胞和次要抗原相關(guān)的潛在免疫反應(yīng)。已有數(shù)種策略被報道，旨在將NK細(xì)胞對“通用型”多能干細(xì)胞的反應(yīng)降至最低。

總體而言，這些“通用”供體干細(xì)胞預(yù)計將達(dá)到臨床應(yīng)用階段，因為從理論上講，它們最能防止與移植物相關(guān)的免疫反應(yīng)。目前，針對帕金森病（PD）的基于多能干細(xì)胞干預(yù)措施的唯一臨床研究，要么采用了伴隨免疫抑制藥物的同種異體移植，要么采用了自體移植。

結(jié)論與展望

iPSC衍生神經(jīng)元不僅為帕金森病的病理機(jī)制研究與藥物篩選提供了強(qiáng)大平臺，更展現(xiàn)出顯著的臨床治療潛力。盡管目前的研究成果令人鼓舞，但其向常規(guī)治療的轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：包括細(xì)胞產(chǎn)品的安全性、純度與功能性標(biāo)準(zhǔn)化；個體療效差異的調(diào)控；以及長期移植后的免疫監(jiān)控與功能評估。

未來，通過持續(xù)優(yōu)化分化協(xié)議、完善質(zhì)控體系、推進(jìn)通用型細(xì)胞庫建設(shè)，并開展嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計的臨床試驗，iPSC療法有望為帕金森病患者帶來根本性、個體化的治療突破。我們謹(jǐn)慎樂觀地認(rèn)為，在不久的未來，這些科學(xué)與技術(shù)障礙將被逐步克服，推動該療法真正走向臨床普及。

參考資料：

[1]:Mustafa, M.A., Al-Hasnaawei, S., Kaur, I. et al. Investigating the efficacy, methods, and challenges of induced pluripotent stem cells (iPSC) therapy in Parkinson’s disease. Neurol Sci 47, 190 (2026). https://doi.org/10.1007/s10072-025-08719-1

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