近日，美國梅奧診所在國際權(quán)威期刊雜志《腎臟國際報(bào)告》上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于“動(dòng)脈內(nèi)自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病”臨床研究的文章^[1]。

動(dòng)脈內(nèi)輸注間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病，腎功能衰退顯著減緩

該研究首次在進(jìn)展性糖尿病腎病（DKD）患者中開展自體脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）經(jīng)腎動(dòng)脈輸注的臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估其安全性、耐受性以及對(duì)腎功能的潛在益處。研究發(fā)現(xiàn)，該療法對(duì)患者耐受性良好，并可能有效減緩腎功能惡化的速度。

糖尿病腎病的病理特征與現(xiàn)有治療方法

糖尿病腎病 (DKD) 的核心病理機(jī)制涉及慢性無菌性炎癥引發(fā)的血管損傷，伴隨氧化應(yīng)激增強(qiáng)、晚期糖基化終末產(chǎn)物 (AGE) 積累、脂肪變性、胰島素抵抗、腎臟缺氧、細(xì)胞衰老增加以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) (RAS) 異常激活。

目前，鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑 (SGLT2i)、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑 (GLP-1RA)、非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑 (MRA) 和內(nèi)皮素A受體拮抗劑等藥物已被證明能降低DKD患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)并延緩腎功能下降。

未解難題與治療方向

然而，炎癥作為驅(qū)動(dòng)DKD進(jìn)展的一個(gè)關(guān)鍵病理因素，尚未被現(xiàn)有療法完全解決。因此，迫切需要開發(fā)和優(yōu)化能夠同時(shí)干預(yù)多重病理通路的多靶點(diǎn)治療方法，以更有效地遏制DKD的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制和進(jìn)行性惡化。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的潛力與展望

間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 源自多種組織（如骨髓、脂肪、臍帶），能通過分泌生物活性物質(zhì)（生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、細(xì)胞外囊泡）及細(xì)胞間接觸促進(jìn)組織修復(fù)。在DKD動(dòng)物模型中，MSC治療顯示出減輕腎小球硬化、微量白蛋白尿、炎癥、氧化應(yīng)激和纖維化的效果。

隨著2024年12月美國FDA批準(zhǔn)首個(gè)MSC產(chǎn)品 (Ryoncil) 用于兒童類固醇難治性急性移植物抗宿主病，以及全球其他地區(qū)的類似批準(zhǔn)，MSC的治療潛力得到重要驗(yàn)證，這強(qiáng)調(diào)了推進(jìn)其在DKD領(lǐng)域研究的必要性。

基于前期在動(dòng)脈粥樣硬化性腎血管疾病中的研究經(jīng)驗(yàn)，提出通過腎動(dòng)脈輸注自體脂肪來源MSC治療 DKD 在可行性和安全性上是值得探索的新策略。

方法：詳細(xì)方法見補(bǔ)充方法和補(bǔ)充參考文獻(xiàn)。

這項(xiàng)單中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增的試驗(yàn)在美國明尼蘇達(dá)州羅切斯特的梅奧診所進(jìn)行，旨在評(píng)估自體脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）動(dòng)脈內(nèi)給藥在進(jìn)展性糖尿病腎病（DKD）患者中的安全性（第一階段）、耐受性和劑量反應(yīng)。納入標(biāo)準(zhǔn)詳見補(bǔ)充表S1。

進(jìn)展性糖尿病腎病定義為需藥物治療的糖尿病，并滿足以下任一條件：

• a) 估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）為25-55ml/min/1.73m2，且在18個(gè)月內(nèi)下降≥5ml/min，或在3年內(nèi)下降≥10 ml/min；
• b) Tangri腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分處于中高風(fēng)險(xiǎn)水平。

受試者首先進(jìn)行脂肪組織采集，隨后對(duì)MSC進(jìn)行分離、體外擴(kuò)增并冷凍保存（見圖1）。MSC給藥方案包括兩次動(dòng)脈內(nèi)輸注（2.5×10? 個(gè)細(xì)胞/公斤），分別在基線和三個(gè)月時(shí)注入同一側(cè)腎臟。安全性和臨床結(jié)局評(píng)估持續(xù)15個(gè)月。

臨床試驗(yàn)流程包括通過在腹部臍周區(qū)域開一個(gè)1-2英寸的切口，皮下提取脂肪組織。脂肪組織消化后分離、提取并擴(kuò)增 MSC，隨后進(jìn)行嚴(yán)格檢測(cè)，最后冷凍保存直至使用。MSC經(jīng)腎動(dòng)脈（同一腎臟）注射，間隔約3-4個(gè)月。

動(dòng)脈內(nèi)輸注間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的結(jié)果

篩選和入組：2019-2020年，經(jīng)過詳細(xì)評(píng)估后，僅邀請(qǐng)兩名受試者進(jìn)行正式篩選并入組（補(bǔ)充圖S1）。一名受試者因拒絕接受動(dòng)脈MSC輸注而退出。第二名受試者因COVID-19疫情爆發(fā)期間的醫(yī)療服務(wù)中斷，在第0天和第4個(gè)月接受了MSC輸注（延遲了一個(gè)月）。鑒于公共衛(wèi)生部門對(duì)非必要旅行的限制，進(jìn)一步入組工作暫停，試驗(yàn)隨訪也縮短。后續(xù)腎病護(hù)理在當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。

基線特征：受試者（70歲以上白人男性）患有歸因于糖尿病腎病（DKD）的慢性腎臟病 (CKD)，并有15年糖尿病病史，通過胰島素、二甲雙胍和GLP-1RA治療，病情控制良好（糖化血紅蛋白A1c，6.9%）。高血壓治療采用二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和噻嗪類利尿劑。蛋白尿<100毫克/24小時(shí)。基線和圍手術(shù)期臨床實(shí)驗(yàn)室值及安全性評(píng)估詳見補(bǔ)充表S2。

安全性和耐受性

未發(fā)生輸注相關(guān)、MSC相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 (AE) 或手術(shù)并發(fā)癥。在輸注 MSC（包括少量碘化造影劑用于有限的血管顯影）后，血清肌酐水平短暫升高（補(bǔ)充圖S2）。值得注意的是，第一天血清肌酐水平的變化可能受到近期靜脈注射造影劑的影響，該造影劑是在MSC輸注前24-48小時(shí)進(jìn)行的一項(xiàng)計(jì)劃外的臨床CT心臟成像檢查中發(fā)現(xiàn)的。治療后，紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白未觀察到顯著變化。然而，白細(xì)胞、血小板和乳酸脫氫酶水平呈下降趨勢(shì)。

腎功能變化

在MSC治療前階段，估算的年化eGFR絕對(duì)變化為-7.02（標(biāo)準(zhǔn)誤差；SE3.15）mL/min/1.73m2/年；而在MSC治療后階段，該估算值為-1.84（SE 0.53）mL/min/1.73m2/年。圖2展示了eGFR值疊加在MSC治療前后（大約5年）兩個(gè)階段的年化eGFR絕對(duì)變化估算，肌酐變化軌跡見補(bǔ)充圖S3。

討論動(dòng)脈內(nèi)輸注間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的有效性

本研究展示了若干新穎且具有臨床意義的發(fā)現(xiàn)。這是首項(xiàng)在糖尿病腎病（DKD）患者中采用自體MSC經(jīng)腎動(dòng)脈給藥的臨床研究。即使來源于老年DKD患者，也能夠成功制備具備治療潛力的MSC。動(dòng)脈內(nèi)給藥的耐受性良好。值得注意的是，MSC治療顯著減緩了腎功能的下降速度（eGFR年下降率從-7.0改善至-1.8mL/min/1.73m2/年）。

近期，美國FDA已認(rèn)可eGFR下降速率作為評(píng)估腎病治療藥物加速審批的替代終點(diǎn)指標(biāo)，并據(jù)此批準(zhǔn)了在REGEN-006（PROACT1）III期臨床試驗(yàn)中應(yīng)用的專有自體細(xì)胞療法Rilparencel。總體而言，這些結(jié)果支持進(jìn)一步探索MSC療法作為延緩DKD進(jìn)展的潛在治療策略。

自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的安全性：2016年，Packham等人進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、劑量遞增、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，在DKD患者（n=30）中評(píng)估了靜脈注射的異體間充質(zhì)前體細(xì)胞的安全性，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)輸注相關(guān)或治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）。

2023年，Perico等人報(bào)道了一項(xiàng)歐洲多中心試驗(yàn)的結(jié)果，使用骨髓來源、抗CD362篩選的異體MSC（ORBCEL-M）治療進(jìn)展性DKD成人患者。接受ORBCEL-M治療的受試者（n=12，按3:1比例隨機(jī)分組）在安全性方面表現(xiàn)良好，且較安慰劑組（n=4）腎功能下降速度更慢。與上述研究結(jié)果一致，我們的研究也展示出良好的安全性。然而，術(shù)后肌酐水平的升高提示，在今后的研究中應(yīng)考慮替代的血管造影策略（如使用二氧化碳成像），以避免即便是微量碘造影劑的暴露。

自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的給藥途徑：局部或動(dòng)脈內(nèi)輸注MSC可能通過避免肺部首過效應(yīng)、減少肺部細(xì)胞滯留，從而提高細(xì)胞植入效率。盡管如此，靜脈輸注后的肺巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的清除作用仍可能通過持續(xù)釋放促修復(fù)信號(hào)而產(chǎn)生治療效應(yīng)。雖然靜脈輸注在創(chuàng)傷性和經(jīng)濟(jì)性上具有優(yōu)勢(shì)，但動(dòng)脈內(nèi)腎臟輸注具有更高的治療潛力。

Abumoawad等人曾在腎血管疾病患者中進(jìn)行兩次動(dòng)脈內(nèi)MSC輸注，結(jié)果顯示腎功能和腎氧合均有改善。

最近，Carstens等人在18例原因不明CKD（美洲腎病）患者中開展研究，評(píng)估自體脂肪來源血管基質(zhì)細(xì)胞動(dòng)脈內(nèi)給藥的安全性，結(jié)果表明在eGFR≥30 mL/min/1.73m2的患者中，腎功能有改善趨勢(shì)。在本研究中，受試者eGFR也高于30 mL/min/1.73m2，因此可能從MSC治療中獲得長(zhǎng)期腎臟獲益。

MSC聯(lián)合降糖治療以實(shí)現(xiàn)最佳腎修復(fù)效果：在進(jìn)展性DKD中，應(yīng)綜合考慮同時(shí)使用的藥物治療，包括ACEi/ARB、二甲雙胍、SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑以及非類固醇MRA等。在本研究中，受試者最初表現(xiàn)為腎功能穩(wěn)定，但后續(xù)出現(xiàn)數(shù)次急性腎損傷，導(dǎo)致eGFR繼續(xù)下降，盡管下降速度已減緩。

在長(zhǎng)期隨訪中，大約在第1.5至2.5年期間啟動(dòng)了SGLT2抑制劑治療。需要指出的是，該患者在MSC治療前即已長(zhǎng)期使用GLP-1RA和二甲雙胍，仍出現(xiàn)了進(jìn)展性DKD。這提示MSC療法若與現(xiàn)代降糖藥物聯(lián)合使用，或能進(jìn)一步提升療效并降低DKD治療相關(guān)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

結(jié)論

在一名老年進(jìn)展性DKD患者中，經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)輸注的自體MSC療法耐受性良好。在與現(xiàn)代DKD治療手段聯(lián)合使用的背景下，MSC治療顯著減緩了DKD的進(jìn)展速度。本研究是首項(xiàng)在DKD患者中實(shí)施MSC動(dòng)脈內(nèi)給藥的臨床探索，為后續(xù)再生醫(yī)學(xué)及細(xì)胞治療策略在防止腎衰竭中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

參考資料：[1]:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468024925004863#bib10

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