近日，美國梅奧診所在國際權威期刊雜志《腎臟國際報告》上發表了一項關于“動脈內自體間充質干細胞治療糖尿病腎病”臨床研究的文章^[1]。

動脈內輸注間充質干細胞治療糖尿病腎病，腎功能衰退顯著減緩

該研究首次在進展性糖尿病腎?。―KD）患者中開展自體脂肪來源間充質干細胞（MSC）經腎動脈輸注的臨床試驗，旨在評估其安全性、耐受性以及對腎功能的潛在益處。研究發現，該療法對患者耐受性良好，并可能有效減緩腎功能惡化的速度。

糖尿病腎病的病理特征與現有治療方法

糖尿病腎病 (DKD) 的核心病理機制涉及慢性無菌性炎癥引發的血管損傷，伴隨氧化應激增強、晚期糖基化終末產物 (AGE) 積累、脂肪變性、胰島素抵抗、腎臟缺氧、細胞衰老增加以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統 (RAS) 異常激活。

目前，鈉/葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑 (SGLT2i)、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑 (GLP-1RA)、非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑 (MRA) 和內皮素A受體拮抗劑等藥物已被證明能降低DKD患者的心血管風險并延緩腎功能下降。

未解難題與治療方向

然而，炎癥作為驅動DKD進展的一個關鍵病理因素，尚未被現有療法完全解決。因此，迫切需要開發和優化能夠同時干預多重病理通路的多靶點治療方法，以更有效地遏制DKD的復雜發病機制和進行性惡化。

間充質干細胞治療糖尿病腎病的潛力與展望

間充質干細胞/基質細胞 (MSC) 源自多種組織（如骨髓、脂肪、臍帶），能通過分泌生物活性物質（生長因子、細胞因子、細胞外囊泡）及細胞間接觸促進組織修復。在DKD動物模型中，MSC治療顯示出減輕腎小球硬化、微量白蛋白尿、炎癥、氧化應激和纖維化的效果。

隨著2024年12月美國FDA批準首個MSC產品 (Ryoncil) 用于兒童類固醇難治性急性移植物抗宿主病，以及全球其他地區的類似批準，MSC的治療潛力得到重要驗證，這強調了推進其在DKD領域研究的必要性。

基于前期在動脈粥樣硬化性腎血管疾病中的研究經驗，提出通過腎動脈輸注自體脂肪來源MSC治療 DKD 在可行性和安全性上是值得探索的新策略。

方法：詳細方法見補充方法和補充參考文獻。

這項單中心、開放標簽、劑量遞增的試驗在美國明尼蘇達州羅切斯特的梅奧診所進行，旨在評估自體脂肪來源間充質干細胞（MSC）動脈內給藥在進展性糖尿病腎?。―KD）患者中的安全性（第一階段）、耐受性和劑量反應。納入標準詳見補充表S1。

進展性糖尿病腎病定義為需藥物治療的糖尿病，并滿足以下任一條件：

• a) 估算腎小球濾過率（eGFR）為25-55ml/min/1.73m2，且在18個月內下降≥5ml/min，或在3年內下降≥10 ml/min；
• b) Tangri腎衰竭風險評分處于中高風險水平。

受試者首先進行脂肪組織采集，隨后對MSC進行分離、體外擴增并冷凍保存（見圖1）。MSC給藥方案包括兩次動脈內輸注（2.5×10? 個細胞/公斤），分別在基線和三個月時注入同一側腎臟。安全性和臨床結局評估持續15個月。

臨床試驗流程包括通過在腹部臍周區域開一個1-2英寸的切口，皮下提取脂肪組織。脂肪組織消化后分離、提取并擴增 MSC，隨后進行嚴格檢測，最后冷凍保存直至使用。MSC經腎動脈（同一腎臟）注射，間隔約3-4個月。

動脈內輸注間充質干細胞治療糖尿病腎病的結果

篩選和入組：2019-2020年，經過詳細評估后，僅邀請兩名受試者進行正式篩選并入組（補充圖S1）。一名受試者因拒絕接受動脈MSC輸注而退出。第二名受試者因COVID-19疫情爆發期間的醫療服務中斷，在第0天和第4個月接受了MSC輸注（延遲了一個月）。鑒于公共衛生部門對非必要旅行的限制，進一步入組工作暫停，試驗隨訪也縮短。后續腎病護理在當地進行。

基線特征：受試者（70歲以上白人男性）患有歸因于糖尿病腎病（DKD）的慢性腎臟病 (CKD)，并有15年糖尿病病史，通過胰島素、二甲雙胍和GLP-1RA治療，病情控制良好（糖化血紅蛋白A1c，6.9%）。高血壓治療采用二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和噻嗪類利尿劑。蛋白尿<100毫克/24小時?；€和圍手術期臨床實驗室值及安全性評估詳見補充表S2。

安全性和耐受性

未發生輸注相關、MSC相關的嚴重不良事件 (AE) 或手術并發癥。在輸注 MSC（包括少量碘化造影劑用于有限的血管顯影）后，血清肌酐水平短暫升高（補充圖S2）。值得注意的是，第一天血清肌酐水平的變化可能受到近期靜脈注射造影劑的影響，該造影劑是在MSC輸注前24-48小時進行的一項計劃外的臨床CT心臟成像檢查中發現的。治療后，紅細胞沉降率和C反應蛋白未觀察到顯著變化。然而，白細胞、血小板和乳酸脫氫酶水平呈下降趨勢。

腎功能變化

在MSC治療前階段，估算的年化eGFR絕對變化為-7.02（標準誤差；SE3.15）mL/min/1.73m2/年；而在MSC治療后階段，該估算值為-1.84（SE 0.53）mL/min/1.73m2/年。圖2展示了eGFR值疊加在MSC治療前后（大約5年）兩個階段的年化eGFR絕對變化估算，肌酐變化軌跡見補充圖S3。

討論動脈內輸注間充質干細胞治療糖尿病腎病的有效性

本研究展示了若干新穎且具有臨床意義的發現。這是首項在糖尿病腎?。―KD）患者中采用自體MSC經腎動脈給藥的臨床研究。即使來源于老年DKD患者，也能夠成功制備具備治療潛力的MSC。動脈內給藥的耐受性良好。值得注意的是，MSC治療顯著減緩了腎功能的下降速度（eGFR年下降率從-7.0改善至-1.8mL/min/1.73m2/年）。

近期，美國FDA已認可eGFR下降速率作為評估腎病治療藥物加速審批的替代終點指標，并據此批準了在REGEN-006（PROACT1）III期臨床試驗中應用的專有自體細胞療法Rilparencel?？傮w而言，這些結果支持進一步探索MSC療法作為延緩DKD進展的潛在治療策略。

自體間充質干細胞治療糖尿病腎病的安全性：2016年，Packham等人進行了一項多中心、隨機、雙盲、劑量遞增、安慰劑對照試驗，在DKD患者（n=30）中評估了靜脈注射的異體間充質前體細胞的安全性，結果未發現輸注相關或治療相關的嚴重不良事件（SAE）。

2023年，Perico等人報道了一項歐洲多中心試驗的結果，使用骨髓來源、抗CD362篩選的異體MSC（ORBCEL-M）治療進展性DKD成人患者。接受ORBCEL-M治療的受試者（n=12，按3:1比例隨機分組）在安全性方面表現良好，且較安慰劑組（n=4）腎功能下降速度更慢。與上述研究結果一致，我們的研究也展示出良好的安全性。然而，術后肌酐水平的升高提示，在今后的研究中應考慮替代的血管造影策略（如使用二氧化碳成像），以避免即便是微量碘造影劑的暴露。

自體間充質干細胞治療糖尿病腎病的給藥途徑：局部或動脈內輸注MSC可能通過避免肺部首過效應、減少肺部細胞滯留，從而提高細胞植入效率。盡管如此，靜脈輸注后的肺巨噬細胞介導的清除作用仍可能通過持續釋放促修復信號而產生治療效應。雖然靜脈輸注在創傷性和經濟性上具有優勢，但動脈內腎臟輸注具有更高的治療潛力。

Abumoawad等人曾在腎血管疾病患者中進行兩次動脈內MSC輸注，結果顯示腎功能和腎氧合均有改善。

最近，Carstens等人在18例原因不明CKD（美洲腎?。┗颊咧虚_展研究，評估自體脂肪來源血管基質細胞動脈內給藥的安全性，結果表明在eGFR≥30 mL/min/1.73m2的患者中，腎功能有改善趨勢。在本研究中，受試者eGFR也高于30 mL/min/1.73m2，因此可能從MSC治療中獲得長期腎臟獲益。

MSC聯合降糖治療以實現最佳腎修復效果：在進展性DKD中，應綜合考慮同時使用的藥物治療，包括ACEi/ARB、二甲雙胍、SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動劑以及非類固醇MRA等。在本研究中，受試者最初表現為腎功能穩定，但后續出現數次急性腎損傷，導致eGFR繼續下降，盡管下降速度已減緩。

在長期隨訪中，大約在第1.5至2.5年期間啟動了SGLT2抑制劑治療。需要指出的是，該患者在MSC治療前即已長期使用GLP-1RA和二甲雙胍，仍出現了進展性DKD。這提示MSC療法若與現代降糖藥物聯合使用，或能進一步提升療效并降低DKD治療相關的經濟負擔。

結論

在一名老年進展性DKD患者中，經動脈內輸注的自體MSC療法耐受性良好。在與現代DKD治療手段聯合使用的背景下，MSC治療顯著減緩了DKD的進展速度。本研究是首項在DKD患者中實施MSC動脈內給藥的臨床探索，為后續再生醫學及細胞治療策略在防止腎衰竭中的應用奠定了基礎。

參考資料：[1]:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468024925004863#bib10

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