全球干細(xì)胞治療腎病的研究圖譜（2015-2024）：文獻(xiàn)計(jì)量與可視化分析

腎臟疾病（如慢性腎病、急性腎損傷和終末期腎病）發(fā)病率持續(xù)攀升，已成為全球性的重大健康負(fù)擔(dān)，傳統(tǒng)治療手段面臨諸多局限。干細(xì)胞療法憑借其獨(dú)特的再生與修復(fù)潛力，為突破這些瓶頸帶來(lái)了新的希望，相關(guān)研究近年來(lái)呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的態(tài)勢(shì)。

在此背景下，近期，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腎內(nèi)科聯(lián)合上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腎病研究所等機(jī)構(gòu)團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際權(quán)威期刊《Frontiers in Immunology》上發(fā)表了題為“近十年全球腎臟疾病干細(xì)胞治療熱點(diǎn)與趨勢(shì)：2015年至2024年的文獻(xiàn)計(jì)量與可視化分析”的研究綜述。

該研究旨在通過(guò)系統(tǒng)性文獻(xiàn)計(jì)量分析，全面概述腎臟疾病干細(xì)胞療法的研究現(xiàn)狀、核心力量、知識(shí)基礎(chǔ)及前沿動(dòng)向。

腎臟疾病負(fù)擔(dān)與干細(xì)胞療法的機(jī)遇挑戰(zhàn)

腎臟疾病（包括慢性腎病[CKD]、急性腎損傷[AKI]和終末期腎病[ESRD]）是全球重大健康挑戰(zhàn)，影響數(shù)億人群，死亡率和醫(yī)療成本居高不下。現(xiàn)有主流療法如透析和腎移植雖可延緩疾病進(jìn)展，但面臨器官短缺、免疫排斥、長(zhǎng)期并發(fā)癥及患者生活質(zhì)量下降等嚴(yán)峻限制。尤其終末期腎病依賴透析的患者，5年生存率不足50%，凸顯傳統(tǒng)治療模式的不可持續(xù)性。

干細(xì)胞療法（以間充質(zhì)干細(xì)胞[MSCs]為核心）通過(guò)組織再生、免疫調(diào)節(jié)及旁分泌機(jī)制修復(fù)腎損傷，為替代傳統(tǒng)療法提供新路徑。臨床前研究證實(shí)其可改善腎小球?yàn)V過(guò)率、降低蛋白尿并抑制纖維化。然而，其轉(zhuǎn)化應(yīng)用仍存關(guān)鍵瓶頸：安全性風(fēng)險(xiǎn)（如輸注后發(fā)熱）、療效異質(zhì)性（不同來(lái)源干細(xì)胞功能差異）、缺乏標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，且長(zhǎng)期效果及機(jī)制尚未明確。這些挑戰(zhàn)正是推動(dòng)該領(lǐng)域研究持續(xù)深入的動(dòng)力。

文獻(xiàn)計(jì)量研究的目標(biāo)與方法

本研究旨在通過(guò)文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，系統(tǒng)回答核心問(wèn)題：腎臟疾病干細(xì)胞治療研究的當(dāng)前趨勢(shì)、知識(shí)基礎(chǔ)、研究差距以及未來(lái)發(fā)展方向是什么？如何利用這些分析指導(dǎo)未來(lái)的研究工作？

研究納入了2015年至2024年間Web of Science核心合集收錄的1,874篇關(guān)于腎臟疾病干細(xì)胞治療的文獻(xiàn)（圖1）。

運(yùn)用CiteSpace、VOSviewer、R-Bibliometrix和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)治理與分析系統(tǒng)等工具，對(duì)出版物數(shù)量與趨勢(shì)、國(guó)家/地區(qū)與機(jī)構(gòu)貢獻(xiàn)及合作網(wǎng)絡(luò)、學(xué)科分布與期刊影響力、核心作者及其合作、高被引文獻(xiàn)與知識(shí)基礎(chǔ)、關(guān)鍵詞共現(xiàn)與演化等進(jìn)行了全面的定量分析和可視化呈現(xiàn)。

納入文獻(xiàn)的基本信息及出版年份

本研究對(duì)1,874篇關(guān)于腎臟疾病干細(xì)胞治療的文獻(xiàn)進(jìn)行了分析。基本信息如圖2A所示。圖2B顯示了過(guò)去十年該領(lǐng)域的出版趨勢(shì)。文獻(xiàn)產(chǎn)量從2015年到2022年穩(wěn)步增長(zhǎng)，過(guò)去兩年產(chǎn)量異常高。2022年，出版物數(shù)量達(dá)到頂峰，凸顯了人們對(duì)該領(lǐng)域研究的日益關(guān)注。

地理分布和機(jī)構(gòu)分析

地理分布：文獻(xiàn)分布于83個(gè)國(guó)家和地區(qū)，呈現(xiàn)明顯的區(qū)域集中性。中國(guó)（592篇，31.6%）和美國(guó)（497篇，26.5%）是絕對(duì)的領(lǐng)導(dǎo)者，貢獻(xiàn)了超過(guò)一半的出版物，其次是意大利、日本和韓國(guó)（見(jiàn)圖3A, B）。主要研究中心集中在亞洲、歐洲、北美洲和澳大利亞，區(qū)域間合作廣泛。美國(guó)在國(guó)際合作網(wǎng)絡(luò)中處于核心地位（見(jiàn)圖3C, D, F）。值得注意的是，盡管早期（約2015-2017年）加拿大和土耳其顯示出一定的先驅(qū)性，但近年來(lái)的研究重心明顯向中國(guó)、美國(guó)以及部分歐洲和亞洲國(guó)家傾斜（見(jiàn)圖3E）。

（A）貢獻(xiàn)國(guó)家/地區(qū)的分布。（B）國(guó)家/地區(qū)的密度可視化。（C）國(guó)家/地區(qū)的合作弦圖。（D）前20個(gè)國(guó)家/地區(qū)的出版物數(shù)量圖表。（E）按國(guó)家/地區(qū)劃分的出版物年度分布。（F）國(guó)家/地區(qū)合作地圖。

機(jī)構(gòu)貢獻(xiàn)與合作：全球共有335個(gè)機(jī)構(gòu)參與研究。梅奧診所（49篇）、哈佛醫(yī)學(xué)院（40篇）、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)（40篇）、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院（33篇）和上海交通大學(xué)（29篇）是發(fā)表論文數(shù)量最多的前五機(jī)構(gòu)（見(jiàn)圖4A）。

發(fā)表量前十機(jī)構(gòu)中，美國(guó)、中國(guó)大陸和中國(guó)臺(tái)灣各占三席。合作網(wǎng)絡(luò)分析揭示了機(jī)構(gòu)間的緊密聯(lián)系，如中國(guó)醫(yī)科大學(xué)與臺(tái)灣機(jī)構(gòu)、莫納什大學(xué)與中國(guó)研究中心、以及部分中國(guó)機(jī)構(gòu)與哈佛醫(yī)學(xué)院的合作（見(jiàn)圖4B）。

然而，中美頂尖機(jī)構(gòu)間的直接合作相對(duì)有限，存在地理距離、政策監(jiān)管差異（美國(guó)更寬松、中國(guó)在規(guī)范中發(fā)展）、倫理法律框架及研究?jī)?yōu)先級(jí)不同等潛在障礙，突破這些瓶頸需要建立互認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)、協(xié)調(diào)數(shù)據(jù)規(guī)范并規(guī)劃互補(bǔ)方向。

學(xué)科與期刊分析

學(xué)科與期刊：文獻(xiàn)來(lái)源于658種期刊，顯示出顯著的跨學(xué)科性（圖5A）顯示。分析表明，分子/生物學(xué)/遺傳學(xué)以及健康/護(hù)理/醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究常被分子/生物學(xué)/免疫學(xué)期刊和醫(yī)學(xué)/臨床期刊引用（期刊疊加圖譜）。發(fā)文量超過(guò)20篇的期刊有8種，其中《Stem Cell Research & Therapy》、《International Journal of Molecular Sciences》等位列前五。

作者分析

核心作者：研究共涉及9,741名作者。Lerman LO以30篇出版物位居榜首，其次是Chen XM、Yip HK、Sung PH和Wang Y（見(jiàn)圖6A，表1）。作者合作網(wǎng)絡(luò)（見(jiàn)圖6B）揭示了幾個(gè)重要的合作集群，例如由Yip HK、Yang CC和Sung PH形成的緊密團(tuán)隊(duì)。值得注意的是，不同集群間的互動(dòng)相對(duì)有限。Lerman LO展現(xiàn)了持續(xù)的研究產(chǎn)出（見(jiàn)圖6C）。

引用文獻(xiàn)及參考文獻(xiàn)分析

核心文獻(xiàn)與學(xué)術(shù)影響力：分析納入的1,874篇文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，引用次數(shù)是衡量學(xué)術(shù)影響力的關(guān)鍵指標(biāo)。

其中，SquillaroT等人發(fā)表在《細(xì)胞移植》上的文章“間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)：更新”被引用次數(shù)最多，引用密度也最高（圖7A-C）。該文全面評(píng)述了間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的再生潛力、臨床應(yīng)用（涵蓋多種疾病）、當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn)（如細(xì)胞異質(zhì)性），并分析了大量臨床試驗(yàn)，突顯了MSC的治療前景和持續(xù)性問(wèn)題。研究領(lǐng)域內(nèi)引用最熱門的10篇文獻(xiàn)信息見(jiàn)表2。

（A）被引文獻(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖。（B）被引文獻(xiàn)密度可視化。（C）被引文獻(xiàn)Top10量圖。（D）被引參考文獻(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖。（E）被引參考文獻(xiàn)密度可視化。（F）被引參考文獻(xiàn)Top10量圖。

關(guān)鍵參考文獻(xiàn)與奠基性工作：在分析所有文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)時(shí)，Dominici M等人2006年發(fā)表于《細(xì)胞治療》的論文“定義多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的最低標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)際細(xì)胞治療學(xué)會(huì)的立場(chǎng)聲明”最為突出。這篇具有里程碑意義的論文提出了標(biāo)準(zhǔn)化定義人類MSC的最低標(biāo)準(zhǔn)，旨在統(tǒng)一研究規(guī)范、促進(jìn)細(xì)胞表征和增強(qiáng)數(shù)據(jù)可比性，對(duì)該領(lǐng)域的發(fā)展產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。該領(lǐng)域被引用次數(shù)最多的前10篇參考文獻(xiàn)信息見(jiàn)表3。

引用激增與前沿?zé)狳c(diǎn)：通過(guò)CiteSpace軟件識(shí)別出引用量激增的前30篇參考文獻(xiàn)）（圖8），揭示了特定時(shí)期的研究熱點(diǎn)。這些文獻(xiàn)的引用量在標(biāo)注為紅色的年份段內(nèi)出現(xiàn)顯著高峰，最早可追溯到2011年。最近一次是在2021年。

其中，Taguchi A等人2014年發(fā)表的“重新定義后腎腎元祖細(xì)胞的體內(nèi)起源使得能夠從多能干細(xì)胞生成復(fù)雜的腎臟結(jié)構(gòu)”展現(xiàn)了最強(qiáng)的引用激增（2015-2019年，強(qiáng)度=13.13）。該研究通過(guò)重新定義腎臟祖細(xì)胞的起源，成功利用多能干細(xì)胞在體外生成了復(fù)雜的腎臟結(jié)構(gòu)，為腎臟發(fā)育研究和再生醫(yī)學(xué)提供了突破性的新見(jiàn)解。

干細(xì)胞治療腎病的研究熱點(diǎn)與前沿趨勢(shì)

關(guān)鍵詞分析是洞察領(lǐng)域核心主題和新興趨勢(shì)的關(guān)鍵窗口。共現(xiàn)圖譜（見(jiàn)圖9A, B）顯示高頻關(guān)鍵詞包括“MSCs”、“AKI”、“移植”、“基質(zhì)細(xì)胞”和“CKD”。K均值聚類識(shí)別出10個(gè)主題集群，如“造血干細(xì)胞移植”、“多能干細(xì)胞”、“細(xì)胞外基質(zhì)”等（見(jiàn)圖9C），勾勒出研究的基本框架。

（A）關(guān)鍵詞出現(xiàn)情況。（B）關(guān)鍵詞密度可視化。（C）關(guān)鍵詞聚類圖。（D）關(guān)鍵詞時(shí)間軸。（E）關(guān)鍵詞年度熱力圖。（F）關(guān)鍵詞云圖。（G）腎臟疾病干細(xì)胞治療研究中引用爆發(fā)性最強(qiáng)的Top20個(gè)關(guān)鍵詞。

時(shí)間軸圖譜（見(jiàn)圖9D）和年度熱圖（見(jiàn)圖9E）清晰展示了研究熱點(diǎn)的動(dòng)態(tài)遷移：早期聚焦“MSCs”、“細(xì)胞凋亡”、“氧化應(yīng)激”等基礎(chǔ)機(jī)制；近期熱點(diǎn)顯著轉(zhuǎn)向“糖尿病腎病(DN/DKD)”和“腎移植”，標(biāo)志著向臨床轉(zhuǎn)化方向的深化。關(guān)鍵詞云圖（見(jiàn)圖9F）再次確認(rèn)“MSCs”與“CKD”的主導(dǎo)地位。爆發(fā)詞檢測(cè)（見(jiàn)圖9G）則精準(zhǔn)捕捉到兩大最強(qiáng)勁的前沿：

細(xì)胞外囊泡(EVs)療法：以最高爆發(fā)強(qiáng)度(7.88)在2021-2022年涌現(xiàn)。EVs攜帶miRNA、蛋白質(zhì)等活性物質(zhì)，通過(guò)靶向遞送發(fā)揮治療作用。其核心機(jī)制之一是抑制TLR4/NF-κB信號(hào)軸（見(jiàn)圖10），例如miR-125b通過(guò)下調(diào)TRAF6阻斷NF-κB驅(qū)動(dòng)的TGF-β通路，減輕DKD的炎癥與纖維化。EVs規(guī)避了活細(xì)胞移植風(fēng)險(xiǎn)，穩(wěn)定性高，可規(guī)模化生產(chǎn)，全球已有超過(guò)20項(xiàng)臨床試驗(yàn)聚焦其在膜性腎病(MN)和DKD中的應(yīng)用。

糖尿病腎病(DKD)：緊隨其后(強(qiáng)度7.82)，預(yù)計(jì)2022-2024年達(dá)峰值，成為轉(zhuǎn)化研究的核心戰(zhàn)場(chǎng)。

具體熱點(diǎn)方向與技術(shù)進(jìn)展：間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)：仍是絕對(duì)核心。其療效主要通過(guò)旁分泌生物活性分子介導(dǎo)，調(diào)節(jié)腎臟纖維化、炎癥和免疫穩(wěn)態(tài)，而非直接分化為腎細(xì)胞。研究熱點(diǎn)集中于其在AKI、CKD、腎纖維化、特定腎病（如DKD, MN）及腎移植免疫調(diào)節(jié)中的應(yīng)用。

多能干細(xì)胞(iPSCs)與基因編輯：

• 定向分化：患者特異性iPSCs分化為腎前體細(xì)胞（如足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞）用于修復(fù)損傷。中國(guó)REGEND003制劑（尿液來(lái)源腎前體細(xì)胞）已獲NMPA批準(zhǔn)開(kāi)展I/II期臨床試驗(yàn)，治療2型糖尿病合并CKD。
• 基因修飾：CRISPR等技術(shù)編輯iPSCs增強(qiáng)其治療特性（如過(guò)表達(dá)HO-1基因增強(qiáng)抗炎和抗氧化應(yīng)激能力）。

新型干細(xì)胞來(lái)源與聯(lián)合策略：

• 無(wú)創(chuàng)來(lái)源細(xì)胞：尿液干細(xì)胞(USCs)因采集便捷、增殖力強(qiáng)，成為修復(fù)DKD足細(xì)胞損傷的新興選擇。
• 聯(lián)合療法：探索干細(xì)胞與傳統(tǒng)藥物（如免疫抑制劑）或創(chuàng)新療法的聯(lián)合。例如，南京中醫(yī)藥大學(xué)研究證實(shí)，黃酮類中藥成分可改善腎臟微環(huán)境，提升MSCs存活率，協(xié)同減少蛋白尿和腎纖維化。

臨床轉(zhuǎn)化突破案例（佐證熱點(diǎn)方向）：

重癥腎病：

• IgA腎病：韓國(guó)采用自體脂肪SVF/MSC聯(lián)合甲潑尼龍治療，患者eGFR顯著改善并長(zhǎng)期穩(wěn)定（隨訪10年未透析），腎活檢顯示系膜增生減少。
• 狼瘡性腎炎：同種異體MSCs輸注使75%難治性患者獲得緩解，尿蛋白下降，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)比例升高。

糖尿病腎病(DKD)：

• MSCs穩(wěn)定腎功能：II期試驗(yàn)顯示，早期DKD患者(GFR>60mL/min)經(jīng)MSCs治療后eGFR保持穩(wěn)定，強(qiáng)調(diào)了早期干預(yù)的重要性。
• 腎移植免疫調(diào)節(jié)：腎移植后輸注第三方MSCs，術(shù)后早期eGFR顯著提高(較對(duì)照組+50%)，并通過(guò)上調(diào)Treg細(xì)胞降低排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

政策與產(chǎn)業(yè)化：中國(guó)國(guó)家衛(wèi)健委將干細(xì)胞療法納入《腎臟病學(xué)領(lǐng)域十大創(chuàng)新方向》，上海長(zhǎng)征醫(yī)院報(bào)道MSCs修復(fù)腎小球有效率達(dá)75%，肌酐顯著下降。全球首款自體腎前體細(xì)胞藥物REGEND003（中國(guó)）已進(jìn)入多中心臨床試驗(yàn)，目標(biāo)2026年上市。

總結(jié)與未來(lái)展望

本研究通過(guò)對(duì)近十年(2015-2024)全球腎臟疾病干細(xì)胞治療研究的系統(tǒng)性文獻(xiàn)計(jì)量分析，清晰描繪了該領(lǐng)域的全景圖：研究產(chǎn)出持續(xù)快速增長(zhǎng)，中國(guó)和美國(guó)是主導(dǎo)力量，機(jī)構(gòu)間合作廣泛但中美頂尖機(jī)構(gòu)互動(dòng)有待加強(qiáng)。Lerman LO等學(xué)者和《Stem Cell Research & Therapy》等期刊貢獻(xiàn)卓著。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)及其旁分泌機(jī)制（尤其是細(xì)胞外囊泡[EVs]）是研究的核心焦點(diǎn)和知識(shí)基礎(chǔ)。

分析揭示了顯著的研究趨勢(shì)：從早期的基礎(chǔ)機(jī)制探索（凋亡、氧化應(yīng)激）轉(zhuǎn)向以解決重大臨床需求為導(dǎo)向的研究，特別是針對(duì)糖尿病腎病(DKD)和膜性腎病(MN)等難治性疾病的創(chuàng)新療法開(kāi)發(fā)。EVs療法和基于iPSCs的再生策略（包括基因編輯）是當(dāng)前最具爆發(fā)力的前沿方向。

臨床案例的成功（如IgA腎病、狼瘡性腎炎、DKD早期干預(yù)、腎移植免疫調(diào)節(jié)）和政策支持（如中國(guó)創(chuàng)新方向、REGEND003藥物進(jìn)展）為該領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化注入了強(qiáng)心劑。

未來(lái)研究應(yīng)著力于：深入解析EVs等治療載體的作用機(jī)制與優(yōu)化策略；推進(jìn)iPSC來(lái)源細(xì)胞治療的安全性與有效性評(píng)估；加強(qiáng)針對(duì)DKD、MN等特定疾病的綜合治療方案開(kāi)發(fā)；深化跨機(jī)構(gòu)、跨國(guó)界的合作，尤其需彌合中美研究體系差異；建立標(biāo)準(zhǔn)化流程并探索長(zhǎng)期療效。

本研究提供的定量證據(jù)和可視化圖譜，為科研人員、資助機(jī)構(gòu)和政策制定者把握領(lǐng)域脈搏、識(shí)別關(guān)鍵挑戰(zhàn)、規(guī)劃未來(lái)研究路徑提供了重要依據(jù)，有望加速干細(xì)胞療法在腎臟疾病領(lǐng)域的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程。

參考資料：[1]:iao S, Zhang X, Zhou Y, Wang L, Chen C, Ye C, Zhou Y and Wang C (2025) Worldwide hotspots and trends in stem cell therapy for kidney disease in the last decade: a bibliometric and visualization analysis from 2015 to 2024. Front. Immunol. 16:1619291. doi: 10.3389/fimmu.2025.1619291

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