自20世紀60年代起，Carlsson、Hornykiewicz、Cotzias和Yahr發現帕金森病（PD）患者黑質多巴胺缺乏，并引入了多巴胺替代療法以來，大量藥物和神經調控治療已有效緩解運動癥狀。在再生醫學領域，PD一直是細胞治療的關鍵目標，旨在改善癥狀并實現疾病修飾，過去幾十年里已在臨床上探索了多種方法。
細胞治療帕金森病的兩大策略：移植與輸注的利弊
PD的干細胞治療主要遵循兩大策略：細胞移植和靜脈輸注（IV）。細胞移植是研究較為廣泛的方法，旨在將干細胞分化為多巴胺能神經元，以直接恢復神經遞質傳遞。然而，該方法存在諸多局限，包括細胞來源的倫理問題、手術植入的侵入性、潛在的腫瘤形成風險、免疫原性以及移植物誘導的運動障礙等，這些因素共同限制了其在輕中度PD患者中的應用。
相比之下，間充質干細胞（MSCs）的靜脈輸注逐漸成為一種更具前景且安全的治療選擇。這類細胞因其強大的免疫調節功能而受到關注，能夠通過調節外周免疫系統來改善PD的核心病理環節——神經炎癥。此外，MSCs還具有免疫原性低、致瘤風險小、易于從多種組織中獲取并實現規模化生產、倫理爭議較少等綜合優勢。
間充質干細胞治療帕金森病的作用機制：系統性免疫調節與神經營養支持
在PD動物模型中，MSCs被證明可通過多靶點機制減少小膠質細胞活化，并促進多巴胺神經元存活。雖然有研究表明，MSCs可能遷移至黑質并通過與多巴胺能細胞直接相互作用抑制小膠質細胞活化，但由于其直徑（15–30μm）較大，約80%–90%會被困在肺部狹窄的毛細血管中，因而直接植入極為罕見且短暫。
其核心作用機制在于系統性免疫調節和神經營養支持。目前認為，MSCs或其分泌體（如細胞外囊泡和外泌體）作為“微工廠”發揮作用，通過釋放抗炎細胞因子（如TGF-β、IL-10、PGE2）來調節全身免疫反應，并可能降低血腦屏障的通透性。
同時，它們還能分泌多種神經營養因子（如BDNF、GDNF、NGF），從而促進神經元存活、修復與突觸可塑性。在PD動物模型中，MSCs被證實可通過這些多靶點機制抑制小膠質細胞活化，并支持多巴胺能神經元存活，從而有望干預疾病的病理進程。
從理論到實踐：I期臨床研究啟示與II期試驗設計
基于上述理論，美國德克薩斯大學麥戈文醫學院（以下簡稱“我們”）于2021年開展了一項I期單劑量遞增試驗，采用來自健康供體的同種異體骨髓來源MSCs（allo-hMSCs）。該策略充分利用了“現成”同種異體細胞的優勢，包括可實現大規模生產、無需進行患者個體化的細胞采集，以及能提供更年輕、活性更高的細胞，從而減少因供體衰老帶來的潛在風險[1]。
試驗結果顯示，在輕中度PD患者中，單次靜脈輸注1–10×10?allo-MSCs/kg劑量安全且耐受良好，未引發免疫原性反應。探索性分析表明，接受最高劑量（10×10?cells/kg）的患者在輸注后3、12、24及52周的“停藥”狀態下，其統一帕金森病評定量表（UPDRS）運動評分均顯示改善，并且癥狀獲益隨時間保持穩定。
基于這些鼓舞人心的結果，并結合帕金森病慢性進展的特性，我們提出假設：反復輸注最高安全劑量的allo-hMSCs可能會增強和維持其免疫調節效應，從而帶來更顯著、更持久的臨床癥狀改善。
為驗證該假設，我們牽頭開展了一項II期雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，旨在評估重復allo-hMSC輸注對改善PD患者運動及非運動癥狀的療效。（研究結果發表在期刊雜志《運動障礙主頁》上）[2]。
II期臨床試驗概況
研究設計與方法：在這項II期隨機安慰劑對照試驗（2020年11月至2023年7月）中，輕度至中度帕金森病患者接受三次異基因hMSC輸注，一次安慰劑輸注后再進行兩次異基因hMSC輸注，或以18周為間隔進行三次安慰劑輸注，隨訪持續88周。
主要結局指標為第62周時，在停藥后運動障礙協會主辦的統一帕金森病評定量表第三部分修訂版（MDS-UPDRS-III）中，患者比例改善≥5分的后驗概率(PP)差異是否大于70%。使用Rv4.2.0進行貝葉斯分析。
試驗人群：總共有160名患者接受了預篩選，49名接受了篩選，45名最終入組。其中，16名接受了三次異基因hMSC輸注，14名接受了一次安慰劑輸注，隨后又接受了兩次異基因hMSC輸注，15名接受了三次安慰劑輸注。基線人口統計學和臨床特征見表1。
到第62周，42名患者完成了所有輸注和評估；兩名患者退出，一名患者在被診斷為多系統萎縮（經αSyn-SAA證實）后被排除在外。另外兩名患者因不相關的健康問題停止研究，剩下40名患者完成了88周的隨訪（圖1）。
同種異體骨髓間充質干細胞治療帕金森病的主要結果
第62周運動癥狀改善的組間差異
三次輸注在第62周的臨床重要改善：第62周時，三次輸注組中MDS-UPDRS-III運動評分改善≥5分的受試者比例與安慰劑組相比有所增加（圖2A）。使用更嚴格的閾值（≥11分），三次輸注組中改善的受試者比例與安慰劑組相比有所增加（圖2B）。
兩次輸注組的負面療效表現：相反，與安慰劑組相比，兩次輸注組中達到≥5分（圖2A）和≥11分（圖2B）閾值的受試者較少。雖然置信區間存在一定交叉，但總體趨勢支持三次輸注方案的潛在獲益。
同種異體骨髓間充質干細胞治療帕金森病的次要結局
其他次要臨床結局的結果，包括從基線起MDS-UPDRS各部分（I、II、III、IV）、總分、PDQ-39以及EQ-5D-5L指數評分的變化，見表2。
MDS-UPDRS-III評分變化趨勢：從基線到第88周
至第62周，三次輸注組評分較基線改善16.9分，接近安慰劑組的14.6分改善，兩組間差異僅為2.3分。而兩次輸注組僅改善3.9分，顯著劣于安慰劑組（組間差異+20.6分）。這一趨勢持續至第88周，三次輸注組優勢擴大至3.3分（表2）。各訪視時平均MDS-UPDRS-III評分的變化匯總于圖3。
長期療效：第88周臨床差異持續擴大
在第88周，三次輸注組中更多受試者達到至少5分改善（組間差異11.5%，后驗概率98.4%，圖2A）和11分改善（組間差異42.4%，后驗概率≥99.9%，圖2B），均優于安慰劑組。
相反，兩次輸注組受試者達到5分改善（組間差異54.6%，后驗概率99.9%，圖2A）和11分改善（MD：?43.1%，95%CrI：?69.8%至 ?13.6%，PP=99.7%；圖2B）的比例均低于安慰劑組。
總體評估：MDS-UPDRS總分的改善
在總分改善方面，三次輸注組在第62周時有更多參與者達到至少12分改善（MD：22.0%，95%CrI：?21.0%至49.4%，PP=96.3%），在第88周改善更為顯著（MD：48.4%，95%CrI：23.9%至74.0%，PP≥99.9%）。
相反，兩次輸注組在第62周（MD：?43.0%，95%CrI：?71.2%至 ?8.3%，PP=99.1%）和第88周（MD?20.8%，95%CrI：?53.1%至14.1%，PP=87.8%）均劣于安慰劑組。
治療安全性與免疫反應評估
安全性結果是本研究的亮點之一。整個研究期間：共報告10例輕微、短暫的治療相關不良事件，無任何嚴重不良事件（SAEs）發生。三次輸注組報告了個別不適癥狀（如全身不適、短暫性高血壓）。兩次輸注組報告的癥狀均為自限性的全身癥狀（如疲勞、流感樣癥狀），均自行緩解。
起初有三例疑似供者特異性抗體（DSA）的反應，經后續HLA分型確認均與治療無關，其中一例實際來自安慰劑組。
結果表明，重復輸注同種異體hMSCs安全且耐受性良好，未引發顯著的免疫原性或任何致瘤性擔憂。
綜合討論：療效差異的解讀與啟示
主要療效結果：三次輸注組顯著優于安慰劑
分析顯示，主要療效結果已達到。與安慰劑組相比，接受三次輸注的治療組在第62周時有更高比例的患者實現MDS-UPDRS-III評分≥5分（高出5%）和≥11分（高出13.3%）的改善，且該優勢到第88周時進一步擴大（分別高出11.5%和42.4%），后驗概率均高于91.5%，顯示出強烈的統計學意義。
起效時間與作用機制推測
三次輸注組起效迅速，首次輸注后9周即觀察到顯著運動癥狀改善（降低12.9分），這表明同種異體hMSC可能在給藥后通過快速調節免疫微環境發揮治療作用。相比之下，兩次輸注組效果延遲且微弱，推測較晚輸注時炎癥環境已改變，可能導致細胞療效降低。
兩次輸注組療效欠佳的可能解釋
該組療效低于安慰劑的現象值得深入探討，可能原因包括：
強大的安慰劑效應：安慰劑組顯示了持續且顯著的改善（改善14.6分），這可能掩蓋了兩次輸注方案帶來的微小獲益。
輸注時機與免疫環境：推測首次輸注安慰劑時，患者處于更具反應性的炎癥狀態，而延遲輸注活性細胞時，免疫環境可能已發生改變，導致細胞療效降低。
批次間變異性：不同生產批次的MSCs在功能效價上可能存在差異，影響了治療效果的一致性。
生活質量指標與多維評估的重要性
除了運動評分，PDQ-39和EQ-5D-5L等生活質量指標顯示，治療組在患者日常功能和幸福感方面優于安慰劑組，且改善持續更久。這凸顯了運動評估（MDS-UPDRS-III）存在局限性，在PD臨床試驗中納入患者報告的生活質量等多維終點至關重要。
結論
據我們所知，這是首個采用三次重復靜脈注射劑量（每次10×10^6個異基因人間充質干細胞/千克）的隨機、安慰劑對照試驗。
該研究達到了其主要療效終點：與安慰劑相比，三次注射劑量（每次10×10 6個異基因人間充質干細胞/千克）治療有超過70%的可能性改善了輕度至中度帕金森病患者的運動評分。安慰劑組患者的運動評分顯著改善，而兩次輸注組的改善程度則略遜一籌，這值得進一步研究和臨床試驗。
該治療耐受性良好，所有報告的不良事件均為輕微且短暫的。未發現嚴重的治療相關不良事件，也未報告免疫原性或致瘤性。這些結果支持了一種非侵入性、可擴展且符合倫理道德的帕金森病干細胞療法的安全性和潛在療效。
未來需要進行額外的功能效價測定，以確保異基因人間充質干細胞批次的一致性和可靠性。需要進一步進行大規模、多中心研究來證明同種異體hMSCs在減輕PD的運動和非運動癥狀方面的全部治療潛力。
參考資料：
表1，表2詳細結果可后臺留言獲取
[1]:https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.28582
[2]:https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.70028
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