神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），一直是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的重大挑戰(zhàn)。隨著人口老齡化加速，這類疾病的患病率逐年攀升，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也給社會醫(yī)療體系帶來沉重負(fù)擔(dān)。盡管過去幾十年間，研究者們在病理機制探索和藥物研發(fā)方面取得了諸多進(jìn)展，但目前的治療手段大多仍停留在緩解癥狀層面，真正能夠延緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程的療法仍顯匱乏。

在這種背景下，干細(xì)胞療法和工程化外泌體逐漸走入公眾與學(xué)界的視野，代表著一種新的治療范式。干細(xì)胞移植為修復(fù)受損神經(jīng)組織提供了可能，而外泌體作為細(xì)胞間通訊的重要媒介，正被賦予藥物遞送與神經(jīng)保護的新使命。二者的結(jié)合，或許正預(yù)示著未來神經(jīng)退行性疾病治療的方向。

重塑治療神經(jīng)退行性疾病的未來：干細(xì)胞與工程化外泌體的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展

近日，國際期刊《中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療》雜志發(fā)表的一篇文獻(xiàn)綜述，系統(tǒng)回顧了“干細(xì)胞和外泌體治療神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗進(jìn)展和前景”。該綜述對94項針對AD、PD、ALS和亨廷頓病（HD）的干細(xì)胞臨床試驗進(jìn)行了評估，并探討了基于干細(xì)胞來源外泌體的新興療法[1]。

其結(jié)果表明，外泌體能夠穿越血腦屏障，將治療分子直接遞送至腦部，為干細(xì)胞移植提供了一種侵入性更低的替代方案。尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）來源的外泌體，在臨床前模型中展現(xiàn)出減少神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激和促進(jìn)神經(jīng)元再生的潛力。

干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的概述

干細(xì)胞療法通過修復(fù)受損腦組織和減緩病情進(jìn)展，為治療神經(jīng)退行性疾病（ND）帶來了新的希望。多種干細(xì)胞類型，包括神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）和胚胎干細(xì)胞（ESC），已被證實能夠替換丟失的神經(jīng)元、修復(fù)受損腦回路并整合入腦組織，從而改善患者的認(rèn)知與運動功能。

臨床試驗概況：為系統(tǒng)分析該領(lǐng)域的臨床研究進(jìn)展，我們從ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫篩選出94項相關(guān)試驗。篩選過程基于特定疾病關(guān)鍵詞搜索，并嚴(yán)格排除了未使用干細(xì)胞療法及處于暫停、終止等狀態(tài)的研究。

最終納入的試驗根據(jù)招募狀態(tài)被分類為“已完成”或“正在進(jìn)行”，并按臨床階段（包括未知階段NA）進(jìn)行歸納，從而清晰展示了干細(xì)胞治療各類神經(jīng)退行性疾病所達(dá)到的最新研發(fā)階段。

使用干細(xì)胞治療上述ND的初始臨床試驗始于2007年，首先是ALS，隨后2011年是AD和PD，后來在2014年是HD。這些試驗主要集中于評估干細(xì)胞在ND中的效果，并旨在評估通過各種輸送方式（包括靜脈內(nèi)或鞘內(nèi)注射以及直接移植到腦內(nèi)）將干細(xì)胞移植到患者體內(nèi)的安全性和可行性。

在94項臨床試驗中，如果我們忽略那些研究狀態(tài)未知的，則總共有3項3期試驗（1項針對ALS已完成、1項正在進(jìn)行，1項針對HD正在進(jìn)行），10項2期試驗（2項針對AD正在進(jìn)行，2項針對PD已完成、1項正在進(jìn)行，2項針對ALS已完成、2項正在進(jìn)行，1項針對HD已完成），以及1項針對ALS已完成的2/3期試驗。其余大部分為1期和1/2期試驗，以及少數(shù)早期試驗（圖1）。

總計有超過8000名參與者（患者和健康對照者）參加了這四種疾病的干細(xì)胞治療試驗。值得注意的是，其中近70%的參與者參加了AD試驗（圖2）。

各類干細(xì)胞的應(yīng)用與挑戰(zhàn)

神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）：在中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的發(fā)育過程中，神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 具有獨特的自我更新能力，能夠分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，這使其特別適合用于治療神經(jīng)退行性疾病 (ND) 。已證明NSC移植可通過各種機制預(yù)防神經(jīng)退行性變并促進(jìn)再生，包括增強神經(jīng)元可塑性、減少神經(jīng)炎癥、產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子以及修復(fù)死亡細(xì)胞。

然而，它們的使用也有局限性。NSC主要存在于成人大腦的特定區(qū)域，因此從活體捐獻(xiàn)者處獲取它們用于治療目的并不切實際。此外，從胎兒大腦中獲取NSC會引發(fā)有關(guān)可能利用人類胎兒的倫理擔(dān)憂。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）：MSC通常來源于骨髓、脂肪組織或臍帶組織，是臨床試驗中使用最廣泛的干細(xì)胞之一（圖3A、B），因為它們能夠改變局部微環(huán)境、支持神經(jīng)發(fā)生、促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，從而可能改善認(rèn)知和運動功能。它們的免疫調(diào)節(jié)作用和營養(yǎng)因子的分泌使其成為治療ND的有吸引力的選擇，有可能緩解神經(jīng)炎癥并增強組織修復(fù)。MSC通常被認(rèn)為具有良好的安全性，因為它們不易形成腫瘤，并且可用于自體療法以減輕免疫排斥反應(yīng)。

但其臨床應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)：包括移植后細(xì)胞存活率低、定向分化為神經(jīng)細(xì)胞困難，以及可能因反復(fù)注射或MHC I類分子表達(dá)引發(fā)免疫反應(yīng)的風(fēng)險。

胚胎干細(xì)胞（ESC）：胚胎干細(xì)胞（ESC）因其具有分化為所有細(xì)胞類型的強大潛力而備受關(guān)注，但受限于倫理爭議，其在神經(jīng)退行性疾病（ND）領(lǐng)域的臨床試驗數(shù)量較少，目前僅有6項，主要集中于帕金森病（PD）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）：相比之下，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）通過重編程體細(xì)胞獲得，在保留多能性的同時有效規(guī)避了倫理問題，已成為更具應(yīng)用前景的替代策略；現(xiàn)有臨床試驗主要圍繞PD展開，通過將iPSC分化為多巴胺能祖細(xì)胞進(jìn)行腦內(nèi)移植，且研究方向正逐漸拓展至基于iPSC的外泌體療法，以提升分化的可控性并降低免疫風(fēng)險。

供體來源選擇

干細(xì)胞供體來源主要包括自體（來自患者自身）和異體（來自他人）。異體來源在AD和PD中較常見，可提供更健康、豐富的細(xì)胞，但存在免疫排斥風(fēng)險；自體療法在ALS中應(yīng)用較多（圖4），無排斥問題但可能受患者年齡和病情影響細(xì)胞質(zhì)量。最終選擇需結(jié)合疾病類型、患者狀況及細(xì)胞質(zhì)量而定。

干細(xì)胞外泌體在神經(jīng)退行性疾病中的特征與功能

特征與生物學(xué)功能：在神經(jīng)退行性疾病的背景下，外泌體是直徑30-150納米的細(xì)胞外囊泡，由脂質(zhì)雙層膜（含鞘磷脂、膽固醇等）構(gòu)成，表面攜帶CD9、CD63、CD81等蛋白標(biāo)志物，內(nèi)部包裹miRNA、蛋白質(zhì)等生物活性分子。

它們在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中維持大腦內(nèi)環(huán)境平衡，參與調(diào)控突觸可塑性、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、支持髓鞘形成和驅(qū)動神經(jīng)修復(fù)再生，并通過傳遞遺傳信息調(diào)控基因表達(dá)，發(fā)揮神經(jīng)保護、抑制凋亡、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等作用。

治療潛力：基于其功能，外泌體（尤其是MSC和NSC來源）在ND治療中展現(xiàn)出巨大潛力。MSC外泌體通過傳遞VEGF、TGF-β等因子和miR-21促進(jìn)血管生成、抑制凋亡和減輕炎癥；NSC外泌體則富含BDNF和miR-124等，直接促進(jìn)神經(jīng)元分化、突觸形成和神經(jīng)保護。其天然穿越血腦屏障的能力，使其成為極具前景的無細(xì)胞治療策略和藥物遞送載體。

外泌體的生物合成：如圖5所示 ，外泌體的生物合成始于真核細(xì)胞的內(nèi)體系統(tǒng)，始于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)陷形成早期內(nèi)體。這些早期內(nèi)體隨后成熟為晚期內(nèi)體，稱為多泡體 (MVB)。在此成熟過程中，內(nèi)體膜向內(nèi)出芽進(jìn)入MVB腔，形成腔內(nèi)囊泡 (ILV)。MVB可以與溶酶體或自噬體融合降解，或轉(zhuǎn)運至質(zhì)膜，在那里它們?nèi)诤喜LV釋放到細(xì)胞外環(huán)境中，形成外泌體。

干細(xì)胞外泌體在治療神經(jīng)退行性疾病中的潛力

外泌體在神經(jīng)性癡呆（ND）中的治療潛力源于其能夠傳遞神經(jīng)保護和再生信號、穿過血腦屏障 (BBB) 并最大限度降低干細(xì)胞治療相關(guān)風(fēng)險。臨床前研究表明，外泌體能夠在動物模型中傳遞神經(jīng)保護藥物、減輕神經(jīng)炎癥并促進(jìn)神經(jīng)元再生，這凸顯了其藥用潛力。

干細(xì)胞外泌體治療阿爾茨海默病

MSC衍生的外泌體具備抗炎、神經(jīng)保護和促進(jìn)再生能力，能緩解神經(jīng)炎癥、促進(jìn)神經(jīng)重塑和血管生成，在動物模型中減少炎癥、改善記憶。

NSC外泌體同樣可促進(jìn)神經(jīng)元存活、刺激神經(jīng)發(fā)生，并降低磷酸化tau和β-淀粉樣蛋白水平。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞來源的外泌體也顯示治療潛力，如調(diào)節(jié)突觸活動、調(diào)控炎癥反應(yīng)（如促進(jìn)M2極化）等。此外，含鞘糖脂的外泌體能減輕淀粉樣病理，可能充當(dāng)清除Aβ的“信使”。

干細(xì)胞外泌體治療帕金森病

外泌體在帕金森病（PD）中的治療潛力已在臨床前研究中得到廣泛探究，揭示了體外和體內(nèi)模型中神經(jīng)保護的多種機制和重大前景。這些模型凸顯了MSC和NSC衍生的外泌體在減輕PD病理特征方面的功效。

富含神經(jīng)營養(yǎng)和抗炎因子的MSC衍生外泌體已被證實能夠減少α-突觸核蛋白（α‐syn）聚集、促進(jìn)自噬、增強多巴胺能神經(jīng)元存活并改善運動障礙。例如，它們通過促進(jìn)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成改善神經(jīng)血管功能，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化并減少神經(jīng)炎癥。

干細(xì)胞外泌體治療萎縮側(cè)索硬化癥

干細(xì)胞外泌體在肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）中展現(xiàn)出多重保護作用。脂肪來源干細(xì)胞（AD-SCs）外泌體能夠減緩SOD1蛋白聚集、改善線粒體功能，并在氧化應(yīng)激環(huán)境下降低細(xì)胞損傷、提升細(xì)胞存活率。在ALS動物模型中，無論是靜脈注射還是鼻腔給藥，這些外泌體都能跨越血腦屏障并精準(zhǔn)定位受累腦區(qū)，從而改善小鼠的運動功能，顯示出良好的神經(jīng)保護效果和天然靶向性。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）外泌體同樣在ALS中具有治療潛力。它們可促進(jìn)運動神經(jīng)元的神經(jīng)突起生長和形態(tài)改善，并攜帶多種抗氧化和抗炎基因，從而在正常和應(yīng)激條件下均能增強神經(jīng)元的存活與功能。這些研究結(jié)果表明，干細(xì)胞外泌體通過調(diào)控炎癥反應(yīng)、緩解氧化應(yīng)激和改善細(xì)胞能量代謝，為ALS的新型治療策略提供了堅實的理論與實驗基礎(chǔ)。

干細(xì)胞外泌體治療亨廷頓舞蹈癥

干細(xì)胞外泌體為治療亨廷頓舞蹈癥（HD）提供了一種極具前景的無細(xì)胞治療策略。其核心作用在于作為天然的納米級載體，能夠有效穿越血腦屏障，將具有治療價值的生物活性分子（如小干擾RNA和微小RNA）精準(zhǔn)遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受損腦區(qū)。在HD中，這旨在降低突變亨廷頓蛋白（mHTT）的毒性聚集、促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF）的生成，并最終發(fā)揮神經(jīng)保護作用，延緩疾病進(jìn)展。

其治療機制主要通過所攜帶的貨物分子來實現(xiàn)。例如，負(fù)載siRNA的外泌體可以特異性沉默突變型HTT基因的表達(dá)，從源頭上減少毒性蛋白的產(chǎn)生。同時，外泌體富含的特定miRNA（如miR-124）能夠通過抑制REST等關(guān)鍵靶點，重建受損的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)神經(jīng)元存活和功能恢復(fù)。此外，源自干細(xì)胞（如脂肪來源干細(xì)胞）的外泌體本身還具有天然的神經(jīng)保護特性，能夠減輕神經(jīng)炎癥、改善細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，從而為受損神經(jīng)元提供一個更有利的微環(huán)境。

目前，關(guān)于使用源自干細(xì)胞（例如MSC、NSC或iPSC）的外泌體進(jìn)行亨廷頓氏病治療的文獻(xiàn)非常有限。雖然干細(xì)胞衍生的外泌體因其神經(jīng)保護特性而顯示出在各種神經(jīng)退行性疾病中的治療潛力，但證明其在亨廷頓氏病模型中療效的具體臨床前研究卻很少。

干細(xì)胞來源的外泌體在ND中的臨床試驗

人們普遍認(rèn)為，外泌體是治療多種疾病的一種很有前景的選擇。大量臨床前研究表明，外泌體可治療多種疾病。最近，外泌體已被用于臨床試驗，特別是從人類干細(xì)胞中獲得的外泌體。此外，外泌體在臨床應(yīng)用中的主要用途包括作為生物標(biāo)記物、提供基于外泌體的療法和輔助藥物輸送系統(tǒng)。目前，研究外泌體在NDs中應(yīng)用的臨床試驗仍然很少，這反映了這一領(lǐng)域的新穎性。

一項正在招募的臨床試驗已完成Ⅰ期，旨在評估從人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）分離的外泌體鼻用滴劑在ALS治療中的安全性和初步療效，并將在Ⅱ期階段進(jìn)一步開展評估（ClinicalTrials.gov編號：NCT06598202）。

另一項尚未開始招募的新研究計劃探討將有氧運動與認(rèn)知訓(xùn)練相結(jié)合的長期干預(yù)項目對高風(fēng)險AD患者認(rèn)知能力及血液中神經(jīng)外泌體突觸蛋白等生物標(biāo)志物的影響。通過分析血液循環(huán)外泌體中的GAP43、神經(jīng)顆粒蛋白、SNAP25和突觸囊泡蛋白等標(biāo)志物，研究人員可以在臨床癥狀出現(xiàn)之前識別AD的早期跡象（ClinicalTrials.gov編號：NCT05163626）。

此外，還有一項臨床試驗評估了AD-MSC外泌體治療AD的安全性和療效，該試驗通過鼻腔給藥方式進(jìn)行，結(jié)果顯示患者認(rèn)知功能得到改善（ClinicalTrials.gov編號：NCT04388982）。

由于部分神經(jīng)退行性疾病（ND）尚無外泌體療法，研究人員也探索了外泌體在診斷中的潛力。例如，一項觀察性研究通過分析血液成分（包括外泌體及其相關(guān)生物標(biāo)志物）來研究神經(jīng)認(rèn)知障礙的影響因素，特別是AD（ClinicalTrials.gov編號：NCT03275363）。另一項研究則通過分析尿液外泌體尋找帕金森病（PD）的潛在生物標(biāo)志物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)富含亮氨酸重復(fù)激酶2（LRRK2）及其他蛋白質(zhì)與PD的病理生理相關(guān)（ClinicalTrials.gov編號：NCT01860118）。

目前，雖然已有少數(shù)臨床試驗在探索外泌體治療AD和ALS，但針對PD和HD的臨床試驗尚未開展（表1）。

作為一種新穎且有前景的治療方式，外泌體療法仍需進(jìn)一步研究和臨床驗證，以評估其在應(yīng)對神經(jīng)退行性疾病復(fù)雜性中的潛力。在早期開發(fā)階段，外泌體療法顯示出通過提供比干細(xì)胞干預(yù)更安全、更有效、更易獲取的治療方案，顯著提升ND治療的潛力。

結(jié)論與未來展望

本綜述重點介紹了干細(xì)胞治療神經(jīng)性癡呆（ND），包括阿爾茨海默癥（AD）、帕金森病（PD）、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）和亨廷頓氏病（HD）的進(jìn)展。盡管取得了顯著進(jìn)展，尤其是在早期臨床試驗中。

基于干細(xì)胞外泌體可緩解神經(jīng)炎癥、減少氧化應(yīng)激、促進(jìn)神經(jīng)元再生，并通過工程化手段提高靶向性。盡管臨床研究仍處于初步階段，且針對PD與HD的試驗有限，但隨著技術(shù)進(jìn)步和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化，未來有望提供更安全、高效、侵入性更低的治療方案，改善ND患者預(yù)后。未來的舉措應(yīng)側(cè)重于擴大臨床試驗，以涵蓋更多ND，例如帕金森病（PD）和亨廷頓氏病（HD），同時解決外泌體生產(chǎn)的可擴展性和標(biāo)準(zhǔn)化問題。人們對外泌體療法日益增長的興趣，以及技術(shù)進(jìn)步和對其治療潛力的深入理解，預(yù)計將推動ND治療技術(shù)的革命性發(fā)展。這些進(jìn)步可能有助于更精準(zhǔn)、更高效、侵入性更低的治療方案，從而改善這些ND患者的預(yù)后。

參考資料：

[1]:Isik S, Osman S, Yeman-Kiyak B, Shamshir SRM, Sanchez NME. Advances in Neurodegenerative Disease Therapy: Stem Cell Clinical Trials and Promise of Engineered Exosomes. CNS Neurosci Ther. 2025 Sep;31(9):e70577. doi: 10.1111/cns.70577. PMID: 40904199; PMCID: PMC12409071.

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