間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs） 作為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的明星細(xì)胞，因其獨(dú)特的生物學(xué)特性——強(qiáng)大的自我更新能力、多向分化潛能、免疫調(diào)節(jié)功能及分泌多種生物活性因子的能力，成為腎病治療的前沿突破點(diǎn)。近年來(lái)，大量臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究證實(shí)，MSCs可通過(guò)抗炎、抗纖維化、促進(jìn)血管新生及修復(fù)受損腎組織等機(jī)制，顯著改善腎功能指標(biāo)（如eGFR、血清肌酐、尿蛋白），甚至在部分患者中實(shí)現(xiàn)腎功能的“逆轉(zhuǎn)”。

然而，MSCs治療腎病的療效并非一成不變，其效果高度依賴于細(xì)胞劑量與給藥途徑的科學(xué)選擇。不同劑量的MSCs在體內(nèi)的分布、歸巢效率及作用強(qiáng)度存在顯著差異；而靜脈注射、動(dòng)脈靶向注射、局部注射等不同給藥方式，則直接影響細(xì)胞到達(dá)靶器官的效率及治療的精準(zhǔn)性。

本文將系統(tǒng)綜述近年關(guān)于不同細(xì)胞劑量與給藥途徑對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病療效影響的研究進(jìn)展，結(jié)合具體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，深入探討其機(jī)制差異與應(yīng)用前景，為未來(lái)優(yōu)化治療方案提供科學(xué)依據(jù)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病：不同劑量與給藥途徑會(huì)影響療效嗎？

一、細(xì)胞劑量：療效與風(fēng)險(xiǎn)的平衡點(diǎn)

1.1 劑量確定的核心因素

腎病類型與機(jī)制：不同腎病類型對(duì)劑量需求差異顯著。例如，狼瘡性腎炎因免疫紊亂需較高劑量間充質(zhì)干細(xì)胞（如數(shù)億級(jí)別）以調(diào)節(jié)免疫；而先天性腎病可能需精準(zhǔn)劑量修復(fù)基因缺陷。

病情嚴(yán)重程度：輕度腎病可能僅需少量細(xì)胞啟動(dòng)修復(fù)（如百萬(wàn)級(jí)），而腎衰竭患者因廣泛組織損傷需更高劑量（如十億級(jí)）。

患者體重：體重較大的患者需按比例增加劑量，以確保足夠細(xì)胞到達(dá)病灶。

1.2 臨床研究中的劑量差異對(duì)比

國(guó)外科研人員Packham DK等人于2018年開(kāi)展過(guò)一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，系統(tǒng)評(píng)估了間充質(zhì)干細(xì)胞療法在糖尿病腎病（DKD）患者中的安全性和初步療效。該研究納入30例確診為糖尿病腎病（eGFR 30-60 mL/min/1.73m2）的患者，隨機(jī)分為三組：

所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)糖尿病管理（如血糖控制、血壓調(diào)節(jié)），并隨訪60周以監(jiān)測(cè)療效與安全性。

1. 安慰劑組（n=10）：生理鹽水注射。
2. 低劑量組（n=10）：?jiǎn)未戊o脈注射rexlemestrocel-L（異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，劑量1.5×10?細(xì)胞/kg）；
3. 高劑量組（n=10）：?jiǎn)未戊o脈注射同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（劑量3.0×10?細(xì)胞/kg）；

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，，整個(gè)試驗(yàn)期間沒(méi)有患者發(fā)展為持續(xù)的特異性供體抗HLA抗體，低劑量與高劑量組患者經(jīng)單次靜脈注射rexlemestrocel-L治療12周后穩(wěn)定或改善DKD腎功能（圖1）。

短期響應(yīng)（0-24周）：所有組別在12周內(nèi)未見(jiàn)顯著差異，但24周時(shí)高劑量組的腎小球?yàn)V過(guò)率（mGFR）改善幅度顯著超越安慰劑組，低劑量組僅略微提升。

長(zhǎng)期維持（36-60周）：

• 高劑量組：療效穩(wěn)定，48周達(dá)峰值，60周仍維持改善效果，提示其通過(guò)持續(xù)免疫調(diào)節(jié)延緩腎纖維化進(jìn)展；
• 低劑量組：在36周后改善幅度收窄，48周后療效回落，表明該劑量不足以維持長(zhǎng)期抗纖維化作用，需要多次注射保持療效，但低劑量組中腎小球?yàn)V過(guò)率相對(duì)高劑量組改善效果前期效果更顯著且穩(wěn)定；
• 安慰劑組：mGFR持續(xù)惡化，符合糖尿病腎病自然病程。

綜上所述，劑量差異顯著影響干細(xì)胞治療糖尿病腎病的療效特征，高劑量組在長(zhǎng)期療效維持階段表現(xiàn)更優(yōu)，其腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）改善幅度顯著高于低劑量組，且療效穩(wěn)定性更強(qiáng)。低劑量組在早期治療階段對(duì)GFR的提升更顯著，但療效在后期逐漸衰減，可能因其細(xì)胞歸巢能力或旁分泌因子釋放的時(shí)效性限制，需多次輸注以維持修復(fù)效應(yīng)。

這一發(fā)現(xiàn)表明，劑量選擇需權(quán)衡短期修復(fù)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性的需求：低劑量適合早期干預(yù)但需強(qiáng)化治療頻次，而高劑量單次注射則更適于長(zhǎng)期功能維持，為臨床個(gè)體化治療方案的設(shè)計(jì)提供了關(guān)鍵依據(jù)。

二、給藥途徑：精準(zhǔn)遞送與療效優(yōu)化

2.1 靜脈輸注：便捷但靶向性不足

靜脈輸注是最常用的間充質(zhì)干細(xì)胞給藥途徑，具有操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小、易于重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)。通過(guò)靜脈輸注，間充質(zhì)干細(xì)胞可隨血液循環(huán)到達(dá)全身，其中一部分細(xì)胞能夠歸巢至受損腎臟。然而，由于腎臟并非人體主要的血液循環(huán)器官，靜脈輸注的干細(xì)胞在腎臟的富集效率較低，大部分干細(xì)胞會(huì)在肺部、肝臟等器官滯留。

不過(guò)，靜脈輸注的干細(xì)胞可通過(guò)旁分泌作用，分泌大量細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，調(diào)節(jié)全身免疫狀態(tài)，改善腎臟微環(huán)境，對(duì)一些全身性免疫異常導(dǎo)致的腎病（比如狼瘡性腎炎）具有較好的治療效果。

2022年，伊朗馬什哈德醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科系在國(guó)際期刊《轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的最新研究》上發(fā)表了一篇關(guān)于《同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎》的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

在此項(xiàng)I期試驗(yàn)中，9名經(jīng)活檢證實(shí)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的狼瘡性腎炎患者接受了2×10⁶同種異體脂肪來(lái)源 (AD) MSCs/kg的靜脈全身輸注，并在干預(yù)后進(jìn)行了12個(gè)月的隨訪。研究發(fā)現(xiàn)：

蛋白尿與腎功能：

• 尿蛋白水平在治療后1周顯著下降，3個(gè)月仍低于基線，但6-12個(gè)月呈波動(dòng)回升趨勢(shì)；
• eGFR在3個(gè)月內(nèi)顯著改善（7例異常者恢復(fù)），但末次隨訪略有惡化。（見(jiàn)圖2）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)度（SLEDAI-2K評(píng)分）：治療后1周評(píng)分由16降至10，1個(gè)月進(jìn)一步降至8，6個(gè)月維持在6，12個(gè)月回升至8。

緩解率與腎外表現(xiàn)：

• 治療1周后3例（33.3%）達(dá)完全緩解（CR），3例（33.3%）達(dá)部分緩解（PR）；1個(gè)月PR累積率達(dá)44.4%，但6個(gè)月后CR/PR率降至11.1%；
• 腎外表現(xiàn)（如皮疹、血尿）多數(shù)在治療后6個(gè)月內(nèi)緩解，但1例顴骨皮疹因未防曬于12個(gè)月復(fù)發(fā)。

免疫指標(biāo)波動(dòng)：

• 抗dsDNA抗體水平在1周內(nèi)顯著下降（5例升高者均改善），但1個(gè)月后波動(dòng)回升；
• 補(bǔ)體C3/C4水平雖低補(bǔ)體血癥發(fā)生率從66.7%降至22.2%，但各時(shí)間點(diǎn)與基線無(wú)顯著差異。

綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞治療靜脈輸注治療顯著降低LN活動(dòng)度及蛋白尿，短期改善腎功能，但部分指標(biāo)（如蛋白尿、抗dsDNA）存在后期波動(dòng)，提示需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)及可能的重復(fù)治療。

2.2 腎動(dòng)脈局部注射：精準(zhǔn)但存在操作風(fēng)險(xiǎn)

腎動(dòng)脈局部注射能夠?qū)㈤g充質(zhì)干細(xì)胞直接輸送至腎臟，顯著提高干細(xì)胞在腎臟的歸巢效率，增強(qiáng)局部治療效果。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，與靜脈輸注相比，腎動(dòng)脈局部注射可使到達(dá)腎臟的干細(xì)胞數(shù)量增加5-10倍，更有效地促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞再生和腎間質(zhì)纖維化的逆轉(zhuǎn)。

2021年，《越南醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞治療與紅斑狼瘡相關(guān)的慢性腎衰竭——病例報(bào)告》的臨床研究成果。

本次研究患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方法診斷患有慢性腎病十五年多。患者同意接受自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞腎動(dòng)脈局部注射移植治療。結(jié)果表明：

MSC治療后，患者腎功能及狼瘡相關(guān)指標(biāo)呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)改善：

短期（2周）療效：

• 腎功能指標(biāo)：BU 14 mmol/L，肌酐 180 μmol/L，eGFR 37.43 mL/min/1.73m2（提示慢性腎病IV期）；
• 狼瘡活動(dòng)性：ANA轉(zhuǎn)為陰性（ODserum/ODcontrol ≤ 1），關(guān)節(jié)疼痛緩解，發(fā)熱消失，行走能力部分恢復(fù)；
• 血液學(xué)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)升至451萬(wàn)/L，促紅細(xì)胞生成素用量減少。

中長(zhǎng)期（7個(gè)月）改善：

• 腎功能顯著提升：肌酐降至150 μmol/L，eGFR升至46.19 mL/min/1.73m2（接近IV期與III期交界），BU輕微下降（13 mmol/L）；
• 狼瘡持續(xù)緩解：ANA仍為陰性，紅細(xì)胞及淋巴細(xì)胞水平恢復(fù)正常；
• 藥物調(diào)整：狼瘡及血液科用藥劑量減少。

總體趨勢(shì)：腎功能衰竭進(jìn)展被遏制，患者疼痛及活動(dòng)能力明顯改善（見(jiàn)圖3）。

2.3 鞘內(nèi)注射：潛在的神經(jīng)-腎臟調(diào)節(jié)作用

鞘內(nèi)注射是將間充質(zhì)干細(xì)胞注入蛛網(wǎng)膜下腔，該途徑最初應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療，但近年來(lái)在腎病治療中也逐漸受到關(guān)注。由于腎臟受神經(jīng)系統(tǒng)支配，鞘內(nèi)注射的間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，間接影響腎臟功能。

2017年，印度尼西亞大學(xué)在醫(yī)學(xué)期刊《Journal of Medical Case Reports》上發(fā)表了一篇關(guān)于《人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎衰竭并胸段脊髓卡壓后腎功能改善一例》的臨床研究成果。

報(bào)告了一例62歲的印尼裔女性病例，此前診斷為胸椎脊髓卡壓，伴有截癱和慢性腎衰竭，需要血液透析。采用方案包括 6個(gè)周期的hUC-MSCs鞘內(nèi)植入和靜脈聯(lián)合注射，時(shí)間間隔為3個(gè)月。

在她第一次就診的神經(jīng)系統(tǒng)檢查中，體格檢查未發(fā)現(xiàn)脊髓休克的跡象。她肚臍以下的所有感覺(jué)模式都消失了，包括本體感覺(jué)。尿潴留必須插管，但她已經(jīng)2年沒(méi)有排尿了。排便必須通過(guò)手指探查來(lái)幫助。

• 在進(jìn)行第二周的hUC-MSC植入方案后，她的雙腿癥狀得到改善，水腫癥狀也得到消退，并且能夠伸展雙膝。她的感覺(jué)水平從0提高到2。
• 干細(xì)胞植入體內(nèi)的三周后，腎功能指標(biāo)與泌尿癥狀就得到了顯著改善，小便也恢復(fù)正常。
• 并且還發(fā)現(xiàn)她在第一個(gè)周期的hUC-MSC方案后在過(guò)去2年內(nèi)第一次排尿，并且她的肌酸（Cr）水平在第二個(gè)周期的hUC-MSC方案后從11mg/dl 顯著下降到2mg/dl。

綜上所述，研究表明干細(xì)胞療法不僅能夠顯著改善腎病患者的相關(guān)并發(fā)癥狀，還能夠顯著降低腎病患者肌酸水平以及腎功能改善。

三、劑量與途徑的總結(jié)

綜上所述，單一的細(xì)胞劑量或給藥途徑難以滿足所有腎病患者的治療需求，將不同劑量與給藥途徑相結(jié)合，根據(jù)患者的具體病情、身體狀況和疾病類型制定個(gè)性化治療方案，成為未來(lái)的發(fā)展方向。

劑量方面，高劑量在腎病等中可長(zhǎng)期穩(wěn)定改善腎功能，而低劑量雖早期見(jiàn)效快，但需多次注射以維持療效。

給藥途徑中，靜脈輸注操作簡(jiǎn)便但歸巢效率低，適合全身性免疫紊亂疾病；腎動(dòng)脈注射通過(guò)直接遞送提升局部療效，但需介入技術(shù)；鞘內(nèi)注射則通過(guò)神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)間接改善腎功能。

綜合來(lái)看，高劑量+腎動(dòng)脈注射適合終末期腎病，低劑量+靜脈注射適合輕中度腎病，鞘內(nèi)注射為神經(jīng)-腎軸相關(guān)疾病提供新方向。

未來(lái)展望與結(jié)語(yǔ)

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病的細(xì)胞劑量與給藥途徑對(duì)治療效果和安全性具有重要影響。未來(lái)，需要更多的基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐來(lái)明確不同劑量與給藥途徑的適用范圍和最佳組合，通過(guò)個(gè)性化治療方案的制定，進(jìn)一步提高間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病的療效，推動(dòng)其在臨床中的廣泛應(yīng)用，為腎病患者帶來(lái)更多希望。

相關(guān)閱讀：4項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)揭秘：間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病的療效與潛力

參考資料：

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