前言：IgA腎病 (IgAN) 是全球最常見的原發性腎小球疾病。它可以表現為良性鏡下血尿，伴有散在的系膜IgA沉積，或腎病綜合征，或表現為更嚴重的快速進展性腎小球腎炎，腎活檢顯示有新月體。它會影響兒童和成人，無論年老還是年輕。

近年來細胞療法逐漸受到重視，尤其是間充質干細胞（MSCs），由于其強大的自我更新和多向分化能力，在各個研究領域均取得了長足的進展，為治療IgA腎病提供了新希望。

IgA腎病的發病機制及治療意義

多項研究進展為深入了解潛在疾病的發病機制提供了思路，該機制由多重打擊模型構成，即循環中缺乏鉸鏈區半乳糖的IgA1增加（可能源自粘膜免疫系統），隨后特異性IgG和IgA抗體結合，產生免疫復合物并沉積在腎小球內，從而引發炎癥、補體激活和腎臟損傷。

盡管目前的治療選擇有限，但針對與疾病發病機制相關的不同途徑、細胞和介質的新療法正在迅速涌現，包括腸粘膜中的B細胞啟動、細胞因子APRIL和BAFF、漿細胞、補體激活和內皮素途徑激活。隨著越來越多的治療方法的出現，改變許多IgAN患者的長期前景是切實可行的。

迄今為止，主要的治療方法集中在支持措施上，例如腎素血管緊張素系統 (RAS) 阻斷劑，以及最近的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑療法，這兩種療法都旨在減緩腎臟疾病的進展。

對于高風險患者，包括蛋白尿量大（>1g/24小時）或腎活檢結果提示更激進治療方案的患者，建議使用皮質類固醇和內皮素阻斷劑（例如Sparsentan）治療。至少到目前為止，針對潛在病因的特定治療尚不明確。 

關鍵點

• IgA腎病 (IgAN) 是全球范圍內導致進行性腎病和腎衰竭的重要原因，大多數患者在其一生中都有患腎衰竭的風險。
• 對IgAN發病機制的認識不斷進步，已強調該疾病的 (自身) 免疫基礎，其中半乳糖缺乏型IgA1 (Gd-IgA1) 的循環水平升高與針對這些IgA1O-糖型的IgA和IgG抗體的存在有關。
• 在IgAN中，循環中形成免疫復合物并沉積在腎小球內的Gd-IgA1可能來源于粘膜。
• 單純存在Gd-IgA1水平升高不足以引發IgAN；遺傳和表觀遺傳因素會增加患IgAN的易感性和進展性疾病的風險。
• 目前，針對粘膜B細胞啟動、B細胞產生Gd-IgA1、補體活性和內皮素系統的幾種療法正在開發中，用于治療IgAN。

免疫球蛋白A腎?。耗枰私獾?件事

免疫球蛋白A (IgA) 腎病，也稱為Berger病，是一種腎臟疾病，其特征是腎小球中IgA沉積，導致炎癥和潛在損害。它是全球最常見的原發性腎小球腎炎。以下是關于IgA腎病的五件事。

1. 針對IgA腎病的疾病改良療法最近才剛剛問世

過去幾年，我們開發出了第一種疾病改良療法，用于減少患有原發性IgA腎病且有快速進展風險的成人患者的蛋白尿。

2021年，美國食品藥品監督管理局 (FDA)批準了一種針對性釋放皮質類固醇布地奈德制劑，用于治療這些患者。這種制劑將藥物輸送到遠端回腸，靶向Peyer淋巴結（IgA產生的部位），同時最大限度地減少全身皮質類固醇治療相關的不良反應。

FDA最近批準了sparsentan，這是一種非免疫抑制療法，它結合了內皮素A型受體拮抗劑和血管緊張素II1型受體拮抗劑，將于2023年用于同一適應癥。

此外，有幾項研究報告稱，使用鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 (SGLT2) 抑制劑治療進展風險較高的IgA腎病患者有益，盡管這種用途仍在研究之中。

2. IgA腎病患者最常見的癥狀是尿液中帶血

IgA腎病最常見的臨床表現是鏡下或肉眼血尿。血尿常常反復發作，可能繼發于上呼吸道或其他感染。尿液中出現血液可能是偶發性的，嚴重程度各異。

蛋白尿是IgA腎病的另一個主要特征。其程度可能為輕度至中度，在某些情況下甚至會發展為腎病范圍的蛋白尿。蛋白尿水平是疾病嚴重程度和預后的重要指標。持續且嚴重的蛋白尿可能與進展為慢性腎病的風險增加有關。

3. 五種組織學特征被廣泛用于預測臨床結果

2009年發布的IgA腎病牛津分類（MEST評分）包含四個組織學特征，這些特征是臨床結果的獨立預測因素：系膜和毛細血管內細胞增多、節段性腎小球硬化和間質纖維化/腎小管萎縮。

2017年，IgA腎病分類工作組將腎小球新月體形成添加到牛津分類中，形成了MEST-C評分。

如果出現上述任何特征，通?？梢哉J為預后不良。蛋白尿、高血壓、肌酐升高和估計腎小球濾過率下降是導致IgA腎病患者臨床預后不良的其他一些因素。

4. IgA腎病最終會發展為終末期腎病

部分IgA腎病患者可能會出現進行性腎功能障礙。這可能表現為腎小球濾過率逐漸下降，隨著時間的推移導致慢性腎病。此外，多達20%的患者在10年內發展為終末期腎病。腎功能損害的風險因人而異，某些臨床和組織學特征可能會影響預后。

高血壓是IgA腎病的常見并發癥。IgA腎病中高血壓的潛在機制很復雜，可能涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統和鹽水平衡的改變。控制血壓對于治療IgA腎病很重要，有助于減緩腎臟損害的進展。

5.確診需進行腎活檢

目前尚無經過驗證的IgA腎病診斷血清或尿液生物標志物，根據KDIGO（腎臟疾?。焊纳迫蝾A后）的說法，需要進行腎活檢才能做出明確診斷。其特征性發現是腎小球中IgA沉積，通常位于系膜區域。

活檢還可以提供有關炎癥程度、瘢痕形成和其他組織學特征的信息，有助于指導治療決策并預測結果。

間充質干細胞治療免疫球蛋白A腎病的前景

免疫球蛋白A (IgA) 腎病是最常見的腎小球疾病之一，有時難以治愈，需要腎臟替代療法。雖然主要使用皮質類固醇進行治療，但感染是一種嚴重的不良事件，而且治療效果的證據不足；因此，迫切需要新的治療選擇。

間充質干細胞 (MSC) 有助于改善炎癥和恢復器官功能。由于MSC的這些特性，它們已在臨床上應用于各種炎癥疾病。因此，日本再生醫學研究者們決定進行世界上第一個由研究者發起的臨床試驗，以使用間充質干細胞治療難治性IgA腎病。

日本再生醫學：干細胞治療lgA腎病的安全性良好，腎臟損傷標志物和尿蛋白立即下降

近日，以日本愛知縣名古屋市名古屋大學醫院腎臟病科為主導的機構在“KIDNEY360″網站上發表了一篇關于“ADR-001治療免疫球蛋白A腎病的安全性和耐受性”臨床研究[1]。

方法：該試驗是一項1期、開放標簽、多中心、劑量遞增研究，研究對象為對現有療法有抵抗力或難以治療的難治性IgA腎病成年患者。該試驗已注冊，編號為jRCT2043200002和NCT04342325。

第一組以1×10^8個細胞的劑量向3至6名患者靜脈注射ADR-001，一次；第二組以兩周為間隔向6名患者靜脈注射ADR-001，兩次（圖1A）。注射MSCs時，也會注射肝素。觀察期持續至52周。

主要終點是注射ADR-001后6周內的安全性。次要終點將是出現不良事件和療效的患者各自百分比，例如臨床緩解、部分緩解、尿蛋白緩解、血尿緩解、緩解時間、尿蛋白變化、血尿和估計腎小球濾過率。

結果：首先，關于主要終點，第一組中有三名患者接受了單劑量ADR-001，數據安全監測委員會確定ADR-001的安全性得到了很好的控制，因為沒有發生不良臨床事件。

因此，試驗轉移到了第二組，六名患者接受了兩劑量的ADR-001。在第二組中，數據安全監測委員會確定安全性得到了很好的控制，并且ADR-001對于臨床使用是安全且耐受性良好的。接下來，關于次要終點，特別是關于療效，在服用ADR-001后，腎臟損傷標志物（圖1B）和尿蛋白立即急劇下降。

結論：對于免疫球蛋白A腎病患者來說，脂肪間充質干細胞的安全性和耐受性是可以接受的。

試用注冊：該試驗已在日本臨床試驗注冊中心（jRCT2043200002；注冊日期：2020年4月14日）和ClinicalTrials.gov（NCT04342325；注冊日期：2020年4月13日）注冊。

ADR-001藥物概述

基本信息

研發現狀

參考資料：Shoichi Maruyama, Akihito Tanaka, Kazuhiro Furuhashi, Kumiko Fujieda, Kayaho Maeda, Tetsushi Mimura, Yosuke Saka, Tomohiko Naruse, Takuji Ishimoto, Tomoki Kosugi, #684 Safety and Tolerability of adipose-derived mesenchymal stem cell “ADR-001” in the treatment of immunoglobulin A nephropathy, Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 39, Issue Supplement_1, May 2024, gfae069–0450–684, https://doi.org/10.1093/ndt/gfae069.450

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