2006年國(guó)際聯(lián)合會(huì)銀屑病協(xié)會(huì)(IFPA)在美國(guó)華盛頓組織召開(kāi)了第一次世界銀屑病大會(huì)，并確定每年的10月29日是“世界銀屑病日”。今年世界銀屑病日主題是: United we tackle Mental Health，我們攜手并肩，改善心理健康。

銀屑病是一種常見(jiàn)的免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病 (IMID)，具有顯著的發(fā)病率并對(duì)受影響個(gè)體的生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。它與重要的醫(yī)學(xué)疾病有關(guān)，包括銀屑病關(guān)節(jié)炎 (PsA)、代謝綜合征、抑郁癥和心血管疾病；牛皮癬患者的死亡率高于一般人群。導(dǎo)致疾病發(fā)病機(jī)制的遺傳、表觀遺傳、免疫和環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用尚未完全清楚。

2006年由國(guó)際銀屑病協(xié)會(huì)組織召開(kāi)的“第一次世界銀屑病大會(huì)”在美國(guó)華盛頓華盛頓召開(kāi)，大會(huì)對(duì)銀屑病也達(dá)成了以下共識(shí)：

• 1、銀屑病是由免疫介導(dǎo)的疾病;
• 2、世界任何種族、任何年齡、任何性別均可患銀屑病，女性患者略多于男性;
• 3、銀屑病無(wú)傳染性;
• 4、銀屑病患者病情程度差異很大，皮損可以干裂和出血，可以有持續(xù)的瘙癢，但無(wú)軀體疼痛，也不會(huì)使身體虛弱;
• 5、有很多對(duì)癥治療方法，但沒(méi)有一種方法對(duì)每一個(gè)人都有效，更沒(méi)有根治的方法;
• 6、有些治療可以引起嚴(yán)重副作用，治療費(fèi)用又很大，使得患者生活質(zhì)量降低;
• 7、銀屑病有自然周期，有時(shí)減輕，有時(shí)加重;
• 8、銀屑病患者有強(qiáng)烈的情緒反應(yīng)，如苦惱、生氣和壓抑等;
• 9、銀屑病患者由于他們患此病而被一些人們排斥和輕視;

目前有針對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵免疫途徑的生物療法的出現(xiàn)，如腫瘤壞死因子 (TNF)-α、白細(xì)胞介素 (IL)-17和IL-23，已經(jīng)徹底改變了嚴(yán)重疾病的治療前景。這些療法可以顯著改善銀屑病患者的疾病負(fù)擔(dān)和生活質(zhì)量。

然而，靶向治療并不能治愈；它們的局限性包括在某些個(gè)體中缺乏臨床反應(yīng)、隨著時(shí)間的推移療效降低以及偶爾出現(xiàn)顯著的不良反應(yīng)。因此，越來(lái)越多的銀屑病患者對(duì)多種生物和非生物系統(tǒng)療法無(wú)效。這強(qiáng)調(diào)了對(duì)更先進(jìn)的、可能是治愈性的治療選擇的迫切和日益增長(zhǎng)的需求，包括治療嚴(yán)重銀屑病的非藥物方法。

干細(xì)胞療法包括使用從受影響個(gè)體（自體）或供體（同種異體）分離的體細(xì)胞（干細(xì)胞、祖細(xì)胞或原代細(xì)胞）來(lái)治療潛在疾病。在IMID中使用或可能使用的各種類型的體細(xì)胞包括造血干細(xì)胞 (HSC)、間充質(zhì)干細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞 (MSC)、多向分化耐壓 (Muse) 細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSCs)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Tregs) 和嵌合抗原受體 (CAR)-T 細(xì)胞。

過(guò)去二十年見(jiàn)證了細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)和商業(yè)化的快速發(fā)展，因此，似乎有理由和動(dòng)力來(lái)探索在銀屑病中使用細(xì)胞療法，特別是對(duì)于目前可用療法難以治療的患者。

世界銀屑病日|治療銀屑病的干細(xì)胞療法都有那幾類？

本綜述討論了細(xì)胞療法的以下三個(gè)關(guān)鍵方面：（i）IMI的細(xì)胞療法類型；(ii) 關(guān)于使用細(xì)胞療法治療銀屑病的累積數(shù)據(jù)；(iii) 銀屑病細(xì)胞療法的未來(lái)方向。

細(xì)胞療法的種類MID中使用或可能使用的各種類型的細(xì)胞療法詳見(jiàn)圖1。

圖1：在銀屑病中使用或可能使用的細(xì)胞療法類型。細(xì)胞療法可以是同種異體的（從供體到患者的細(xì)胞）或自體的（患者自己的細(xì)胞）。可以從各種組織中獲得不同類型的體細(xì)胞，在符合良好生產(chǎn)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室中分離和擴(kuò)增，并在治療時(shí)全身給藥給患者。成纖維細(xì)胞和Muse細(xì)胞是從真皮中分離出來(lái)的，而MSC可以很容易地從脂肪組織或骨髓中分離出來(lái)。大車; 嵌合抗原受體T；iPSC，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞；MSC，間充質(zhì)基質(zhì)或干細(xì)胞；Muse，多向分化的耐壓細(xì)胞；Treg，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。

可用于治療的銀屑病的干細(xì)胞類型

目前許多其他形式的細(xì)胞療法可能用于治療銀屑病，盡管這些目前尚未在IMID中進(jìn)行測(cè)試。這些包括成纖維細(xì)胞、Muse細(xì)胞、iPSC細(xì)胞、HCST細(xì)胞、MSCs細(xì)胞。

造血干細(xì)胞移植治療銀屑病

HSCT用于治療多種惡性和非惡性疾病。它涉及在清髓和/或清淋巴細(xì)胞治療后靜脈輸注同種異體或自體HSC。

在過(guò)去的25年里，自體HSCT越來(lái)越多地用于治療IMID患者，包括MS、SS和其他風(fēng)濕病和克羅恩病，盡管有現(xiàn)代治療方法，但一些患者的疾病控制持續(xù)不佳，預(yù)期壽命可能會(huì)縮短。在這些“難以治療”的患者中，HSCT已被探索為一種強(qiáng)化的疾病控制手段，作為一種具有長(zhǎng)期有效性的“一次性”治療。在一些IMID，如重度復(fù)發(fā)緩解型MS和SS，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) 支持HSCT的持續(xù)益處，而在其他IMID中，似乎將疾病活動(dòng)重置到可控水平。

相反，自體造血干細(xì)胞移植似乎不能治愈銀屑病；復(fù)發(fā)很常見(jiàn)，可能在移植后10年以上發(fā)生。迄今為止，在接受自體HSCT治療的11名銀屑病患者中，5名在移植后2年內(nèi)復(fù)發(fā)，1名在13年后復(fù)發(fā)。值得注意的是，即使銀屑病復(fù)發(fā)，與移植前狀態(tài)相比，它的病程似乎更良性，臨床上更不嚴(yán)重。自體HSCT后銀屑病的緩解歸因于預(yù)處理方案的骨髓和淋巴清除作用以及移植后免疫重建的改變和緩慢。

由于并發(fā)癥發(fā)生率較高（包括GVHD），異基因造血干細(xì)胞移植很少應(yīng)用于IMID，但已經(jīng)在多種疾病中實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期反應(yīng)，并且可能治愈。盡管自體和異體HSCT有報(bào)道對(duì)嚴(yán)重銀屑病有益，有時(shí)甚至可以明顯治愈，但這主要是在其他巧合的“常規(guī)”適應(yīng)癥的情況下。

盡管同種異體HSCT治療銀屑病療效的潛在機(jī)制仍然難以捉摸，但據(jù)推測(cè)，該過(guò)程所需的免疫抑制藥物和免疫消融會(huì)耗盡自身反應(yīng)性T細(xì)胞，而移植物則利用來(lái)自沒(méi)有銀屑病的供體的潛在非反應(yīng)性T細(xì)胞群重建免疫系統(tǒng)。

因此，間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)于銀屑病的細(xì)胞療法可能是一種更有吸引力、更規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的臨床試驗(yàn)

間充質(zhì)干細(xì)胞由具有免疫調(diào)節(jié)、血管生成、抗炎和抗凋亡特性的可自我更新、多能非HSCs組成。這些特性，再加上易于從人體組織中分離和逃避同種異體排斥的能力 , 使MSCs成為各種條件的理想細(xì)胞療法，包括IMID，無(wú)需細(xì)胞毒性調(diào)節(jié)方案。

在免疫調(diào)節(jié)方面，間充質(zhì)干細(xì)胞參與先天免疫和適應(yīng)性免疫；它們的免疫調(diào)節(jié)功能是通過(guò)細(xì)胞間接觸和涉及T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的旁分泌活動(dòng)與免疫細(xì)胞相互作用來(lái)發(fā)揮的。包裹在細(xì)胞外囊泡中的MSC分泌組包括多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和趨化因子，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (TGF)-β1、TNF-α、前列腺素-E2、干擾素-γ、成纖維細(xì)胞和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、吲哚胺-吡咯2,3-雙加氧酶和一氧化氮等。

迄今為止，間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和有效性已在IMID的早期試驗(yàn)中得到證實(shí)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)、狼瘡性腎炎、SS、GVHD、MS、I型糖尿病、自身免疫性肝炎和炎癥性腸病）。

國(guó)外，一些MSC產(chǎn)品已被批準(zhǔn)用于加拿大和新西蘭的急性GVHD，包括Prochymal。盡管MSCs臨床應(yīng)用的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)不斷涌現(xiàn)，但細(xì)胞劑量和給藥頻率因試驗(yàn)而異，最佳給藥方案尚未確定。

臨床案例一：De Jesus報(bào)道了兩名患有頑固性銀屑病的患者，其中一名患有伴隨的PsA，他們接受了自體MSCs的2到3次吸脂衍生ADSCs輸注。盡管PsA無(wú)反應(yīng)，但出現(xiàn)了具有臨床益處的持久反應(yīng)，即銀屑病面積和嚴(yán)重性指數(shù)減少50-60%，持續(xù)157至292 天。沒(méi)有令人擔(dān)憂的安全信號(hào)。此外，即使銀屑病最終復(fù)發(fā)，一名患者在MSC治療后對(duì)依那西普（一種以前對(duì)他無(wú)效的生物制劑）有反應(yīng)，因此表明MSC可用作輔助治療。

臨床案例二：陳等評(píng)論了兩個(gè)案例。首例為35歲男性，患有彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL) 并伴有銀屑病，曾兩次接受自體造血干細(xì)胞移植治療；牛皮癬在復(fù)發(fā)前的預(yù)處理方案后兩次都有短暫的改善。移植未能成功控制DLBCL。然后，患者接受了一次輸注UC-MSCs作為輔助治療。淋巴瘤和銀屑病均已緩解并至少保持5年。

第二例涉及一名患有頑固性銀屑病18年的26歲女性。3次輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞專門(mén)用于治療銀屑病，其產(chǎn)生的清除率至少保持4年，另外兩次輸注。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞似乎是安全的，并且在這些情況下似乎具有緩解潛力。

臨床案例三：王等人使用5次輸注具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性的同種異體牙齦間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)治療一名19歲的男性，該男性患有嚴(yán)重的斑塊狀銀屑病，全身治療無(wú)效。第五次輸注后銀屑病消失，三年后患者的銀屑病仍然消失。

這些間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的有效性和相對(duì)安全性方面令人鼓舞的，目前的8項(xiàng)I-II期臨床試驗(yàn)（7項(xiàng)在中國(guó)，一項(xiàng)在韓國(guó)；三項(xiàng)使用ADSC，五項(xiàng)使用UC-MSC，均為同種異體） （表2）。

其中中南大學(xué)湘雅醫(yī)院在2022年8月份在NATURE子刊《signal transduction and targeted therapy》發(fā)布了間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病最新臨床研究結(jié)果。

該臨床試驗(yàn)經(jīng)過(guò)國(guó)家衛(wèi)健委批準(zhǔn)，在clinicaltrials的臨床注冊(cè)號(hào)為NCT03765957。

國(guó)家對(duì)此病也是相當(dāng)重視，目前已知國(guó)家批準(zhǔn)的干細(xì)胞療法干預(yù)銀屑病的項(xiàng)目有5項(xiàng)：衛(wèi)健委備案批準(zhǔn)的有4項(xiàng)，中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心登記有1項(xiàng)，并且有些項(xiàng)目已開(kāi)展研究。

結(jié)論和未來(lái)方向

隨著對(duì)當(dāng)前生物和非生物系統(tǒng)療法難以治愈的銀屑病患者人數(shù)持續(xù)增加，并且針對(duì)該疾病的新藥理學(xué)方法的管道開(kāi)始縮小，轉(zhuǎn)向新的整體方法和先進(jìn)的治療方法來(lái)治愈是很重要的。在對(duì)先進(jìn)療法的所有興趣中，應(yīng)該注意的是，干細(xì)胞療法近年來(lái)成為是治療嚴(yán)重銀屑病的新途徑，盡管可能無(wú)法治愈。分層藥物提供有針對(duì)性的積極主動(dòng)的方法來(lái)管理銀屑病，再加上生活方式的改變和對(duì)疾病途徑的理想早期時(shí)間干預(yù)，也可以提供長(zhǎng)期緩解。

就目前的各項(xiàng)研究與實(shí)驗(yàn)來(lái)看，干細(xì)胞療法能夠從銀屑病的發(fā)病原因入手，通過(guò)調(diào)節(jié)銀屑病患者的免疫系統(tǒng)以及修復(fù)患者的受損傷的皮膚，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)銀屑病的有效干預(yù)。而在干細(xì)胞干預(yù)銀屑病方面，國(guó)家也給予了相應(yīng)的支持。相信，在不遠(yuǎn)的未來(lái)，干細(xì)胞療法必將在銀屑病領(lǐng)域進(jìn)行全面臨床應(yīng)用，給廣大銀屑病患者帶來(lái)福音。

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