神經(jīng)干細(xì)胞移植作為治療脊髓損傷的有希望的療法

脊髓損傷 (SCI) 可導(dǎo)致嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)、感覺和社交障礙，對患者的生活產(chǎn)生巨大影響。復(fù)雜且具有時(shí)間依賴性的SCI病理生理學(xué)一直阻礙著新型有效療法的發(fā)展。

目前的治療選擇包括手術(shù)干預(yù)，以穩(wěn)定和減壓脊髓，以及康復(fù)護(hù)理，但無法為這些患者提供治愈方法。已經(jīng)開發(fā)出針對創(chuàng)傷期間不同階段的新療法。其中，基于細(xì)胞的療法在損傷后組織再生方面具有巨大潛力。

神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 是具有固有分化能力的多能細(xì)胞，致力于神經(jīng)元譜系，與促進(jìn)和重建受損的神經(jīng)元脊髓束特別相關(guān)。一些研究通過提供神經(jīng)營養(yǎng)支持和恢復(fù)突觸連接證明了神經(jīng)干細(xì)胞在移植后脊髓損傷中的再生作用。因此，已經(jīng)啟動(dòng)了人體臨床試驗(yàn)來評(píng)估脊髓損傷患者的安全性。在這里，我們回顧了神經(jīng)干細(xì)胞移植技術(shù)在脊髓損傷的人體臨床試驗(yàn)。

脊髓損傷概述：脊髓損傷 (SCI) 是最具致殘性和破壞性的神經(jīng)損傷之一。外傷后，可以根據(jù)受影響的脊髓水平對SCI患者進(jìn)行分層，從導(dǎo)致部分或完全四肢癱瘓（四肢癱瘓）的較高頸部病變到導(dǎo)致截癱（下肢癱瘓）的較低頸部病變。此外，SCI病因可細(xì)分為非創(chuàng)傷性和創(chuàng)傷性損傷。

當(dāng)急性或慢性疾病（如腫瘤、感染或退行性椎間盤疾病）導(dǎo)致脊髓原發(fā)性損傷時(shí)，就會(huì)發(fā)生非外傷性SCI，而外傷性SCI則是由足以損傷脊髓的外部物理沖擊（例如, 起源于車禍、跌倒、暴力或與運(yùn)動(dòng)有關(guān)的事故）。奇怪的是，據(jù)估計(jì)跌倒是主要原因，占總發(fā)病率的50%以上。

脊髓損傷后的臨床管理

盡管目前為開發(fā)SCI的新療法做出了重大努力，但仍然沒有有效的治療方法。許多研究報(bào)告了臨床前SCI模型的一些積極結(jié)果，但是，對患者的轉(zhuǎn)化仍然存在疑問和爭議。在傳統(tǒng)藥物治療方面抗炎甲潑尼龍琥珀酸鈉 (MPSS) 是SCI患者的一線藥物治療。現(xiàn)在跨越50年，關(guān)于MPSS管理、安全性、劑量和時(shí)間管理的親切討論仍然開放。

盡管在臨床前研究中觀察到神經(jīng)保護(hù)作用以及給藥后的神經(jīng)功能改善，但感染和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加是接受 MPSS治療的患者真正關(guān)心的問題。事實(shí)上，神經(jīng)外科醫(yī)生大會(huì)/美國神經(jīng)外科醫(yī)生協(xié)會(huì)的最新指南不鼓勵(lì)在急性SCI中使用MPSS。因此，MPSS不是一個(gè)可行的長期治療選擇，強(qiáng)調(diào)需要針對急性和/或慢性期發(fā)生的特定事件開發(fā)新的治療方法。

脊髓損傷的新療法-神經(jīng)干細(xì)胞移植

干細(xì)胞的療法在過去幾十年中顯示出巨大的潛力。關(guān)于干細(xì)胞移植，已經(jīng)報(bào)道了脊髓修復(fù)的令人鼓舞的結(jié)果，特別是與神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞置換、髓鞘再生、連通性恢復(fù)、前體細(xì)胞刺激、作為囊腫/空腔的橋梁以及改善有益細(xì)胞的表達(dá)有關(guān)神經(jīng)營養(yǎng)素/細(xì)胞因子。大量不同的細(xì)胞類型已經(jīng)過測試并移植到動(dòng)物和人類受傷的脊髓中，包括雪旺細(xì)胞、嗅鞘神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、皮膚來源的前體細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞 (MSCs) 、少突膠質(zhì)祖細(xì)胞 (OPCs) 和神經(jīng)干/祖細(xì)胞 (NS/PCs) 。盡管所有細(xì)胞類型都有內(nèi)在優(yōu)勢但也有局限性，本綜述的重點(diǎn)是針對神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的療法。

神經(jīng)干細(xì)胞

過去，研究人員假設(shè)神經(jīng)元僅在胚胎發(fā)生過程中產(chǎn)生，然而，Altman和 Das (1964) 發(fā)表了一份非凡的報(bào)告，描述了成年大鼠大腦海馬齒狀回中新神經(jīng)元的產(chǎn)生。NSC生成新神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中一個(gè)高度協(xié)調(diào)的過程。然而，神經(jīng)發(fā)生也作為一個(gè)極其有限的過程在整個(gè)成年生活中發(fā)生，它試圖在自我更新和分化之間維持適當(dāng)?shù)钠胶狻Ｔ诔扇舜竽X中，描述最清楚的兩個(gè)包含NSC的生態(tài)位是脊髓的腦室下區(qū) (SVZ) 和腦室周圍區(qū)域。

因此，移植神經(jīng)干細(xì)胞的想法是一種非常有前途的治療方法，可以通過替換和重建受損的神經(jīng)元回路來治療許多神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)退行性和神經(jīng)創(chuàng)傷疾病。因此，應(yīng)該討論的第一個(gè)主題是如何在考慮足夠移植所需的細(xì)胞來源和細(xì)胞劑量的情況下獲得神經(jīng)干細(xì)胞。到目前為止，

主要有三個(gè)來源：直接從初級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織（來自胎兒或成人大腦）中分離出來；從多能干細(xì)胞分化；以及，體細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化圖1。

產(chǎn)生NSC的來源主要有三個(gè)：從初級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 組織中分離出來；
多能干細(xì)胞的分化和體細(xì)胞的譜系重編程。
在獲得相當(dāng)數(shù)量的滿足細(xì)胞移植需要的細(xì)胞后，就可以應(yīng)用細(xì)胞了。
一旦到達(dá)損傷部位，NSCs就可以分化并分泌也可能支持神經(jīng)修復(fù)的旁分泌因子。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的進(jìn)展

1999年，麥克唐納等人。是第一個(gè)在SCI背景下證明NPC移植潛力的人。在從小鼠胚胎干細(xì)胞 (mESCs) 中提取神經(jīng)祖細(xì)胞并將其移植到大鼠脊髓損傷后9天后，他們觀察到移植物具有存活和分化為神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的能力，并能夠沿著頭端-尾端遷移從病變震中的軸。更重要的是，移植實(shí)驗(yàn)組表現(xiàn)出后肢重量支撐和部分行走協(xié)調(diào)性. 從那時(shí)起，許多研究一直在破譯NSCs對SCI影響的機(jī)制。然而，仍有一些關(guān)鍵問題有待回答和解決，例如最佳療效時(shí)間窗、移植細(xì)胞數(shù)量、細(xì)胞來源、安全性和給藥途徑。

通過使用神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行SCI修復(fù)的選定臨床前研究。總體而言，從形態(tài)學(xué)的角度來看，神經(jīng)干細(xì)胞能夠分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)軸突再生、髓鞘再生和CST再生。此外，神經(jīng)干細(xì)胞移植物始終顯示出填充病變腔、減少神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕和移植后存活率高的能力。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)

迄今為止，使用神經(jīng)干細(xì)胞對脊髓損傷患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)數(shù)量很少，但是，一些已經(jīng)結(jié)束，另一些仍在進(jìn)行中（表1）。

2005年，大韓民國Severance醫(yī)院延世大學(xué)衛(wèi)生系統(tǒng)批準(zhǔn)了第一個(gè)使用神經(jīng)干細(xì)胞移植的臨床試驗(yàn)（臨床研究信息服務(wù) (CRIS)，注冊號(hào)：KCT0000879）。

I/II期臨床試驗(yàn)是基于腦胎兒組織來源的NSC移植。P10-P20之間的人NSCs神經(jīng)球經(jīng)過精心挑選并準(zhǔn)備移植到19名患者中，根據(jù)損傷發(fā)作和移植之間的時(shí)間窗分為四組：急性（<1周）、早期亞急性（1-8周） 、晚期亞急性（9周至6個(gè)月）和慢性（>6個(gè)月）。對照組也針對15名創(chuàng)傷性頸椎 SCI 患者的臨床試驗(yàn)。1年后，該研究得出結(jié)論，人神經(jīng)干細(xì)胞移植是安全的，并且患者可以很好地耐受，因?yàn)闆]有觀察到不良證據(jù)。患者沒有表現(xiàn)出脊髓損傷、空洞或腫瘤形成的證據(jù)，既沒有神經(jīng)功能惡化也沒有加劇神經(jīng)性疼痛和痙攣。

關(guān)于神經(jīng)學(xué)結(jié)果，根據(jù)美國脊髓損傷協(xié)會(huì)損傷量表 (AIS) 分級(jí)，19名移植患者中有5名表現(xiàn)出有益的改變，包括運(yùn)動(dòng)水平恢復(fù)和運(yùn)動(dòng)評(píng)分增加，而對照組中只有1名患者表現(xiàn)出改善。

2011年，一項(xiàng)新的I/II期臨床試驗(yàn) (NCT01321333) 由Stem Cells Inc贊助。基于之前的臨床前研究，主要重點(diǎn)是評(píng)估人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞（HuCNS-SC）移植的安全性和初步療效。該試驗(yàn)包括12名胸部 (T2-T11) SCI患者，他們在細(xì)胞移植前3-12個(gè)月內(nèi)受傷。在注射時(shí)，患者接受了大約總共2000萬個(gè)細(xì)胞直接進(jìn)入脊髓，2次注射在頭端，2次注射在損傷部位。12個(gè)月后，HuCNS-SC手術(shù)和細(xì)胞移植安全可行。更有趣的是，12名患者中有7名在神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定后經(jīng)歷了感覺改善。

2022年，兩名患者在同濟(jì)醫(yī)院接受神經(jīng)干細(xì)胞治療脊髓損傷獲改善。

國家衛(wèi)健委批準(zhǔn)的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)項(xiàng)目“人源性神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷安全性與初步有效性評(píng)價(jià)臨床研究”已經(jīng)迎來了趙先生和劉女士兩位受試者，他們在上海市同濟(jì)醫(yī)院骨科研究性病房進(jìn)行了系統(tǒng)化康復(fù)訓(xùn)練和干細(xì)胞移植治療，感受了外科-康復(fù)一體化脊髓損傷重建修復(fù)新體系優(yōu)勢。在完成近2個(gè)月嚴(yán)格規(guī)范的康復(fù)訓(xùn)練計(jì)劃后，兩位受試者在肢體感覺、運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)控制等方面有著不同程度改善。

近來，我國干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床研究有了新的進(jìn)展：

1.上海市同濟(jì)醫(yī)院于2022年6月至2023年12月開展“人源性神經(jīng)干細(xì)胞治療脊髓損傷安全性與初步有效性評(píng)價(jià)”正在招募脊髓損傷志愿受試者。

2. 四川大學(xué)華西醫(yī)院脊柱外科主任劉浩團(tuán)隊(duì)傳來消息，1名因外傷性脊髓損傷導(dǎo)致下半身癱瘓的中年男子接受了間充質(zhì)干細(xì)胞，成為首批在四川大學(xué)華西醫(yī)院脊柱外科接受“同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷臨床研究”的患者。目前首例接受治療的患者，已完成4次間充質(zhì)干細(xì)胞制劑注射，尚未見不良反應(yīng)。

這些進(jìn)展讓人們在新的一年里對干細(xì)胞治療脊髓損傷有著更大的期待！

當(dāng)前，隨著干細(xì)胞研究的不斷深入，越來越多的學(xué)者致力于將間充質(zhì)干細(xì)胞等不同類型干細(xì)胞應(yīng)用到脊髓損傷治療相關(guān)的研究中。截止至目前，已有5項(xiàng)注冊的神經(jīng)干細(xì)胞治療脊髓損傷相關(guān)臨床試驗(yàn)登記注冊在clinicaltrials.gov。

總的來說，臨床試驗(yàn)已經(jīng)顯示出對脊髓損傷患者的一些適度改善。更重要的是，這些試驗(yàn)沒有顯示出重大的安全問題。

未來展望

神經(jīng)干細(xì)胞移植是一種很有前途的修復(fù)治療脊髓損傷的方法。神經(jīng)干細(xì)胞可以分化和替換丟失的神經(jīng)組織，并分泌可以保護(hù)或再生組織的神經(jīng)營養(yǎng)因子。盡管如此，還需要進(jìn)一步的研究來確認(rèn)神經(jīng)和功能益處、安全性、調(diào)整劑量和給藥周期，并選擇最有希望的細(xì)胞來源來獲得神經(jīng)干細(xì)胞。

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