誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）可以通過將成熟的成體細(xì)胞重新編程回胚胎狀態(tài)而制成。iPS細(xì)胞源自皮膚或血液細(xì)胞，因此并無爭議，因為它們是由成體細(xì)胞制成的。作為多能干細(xì)胞，它們可以分化形成構(gòu)成人體的所有組織。

什么是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），誰在資助iPSC，正在進(jìn)行哪些試驗？

在本文中，我們將系統(tǒng)介紹以下內(nèi)容：

• iPS細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)
• iPS細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞
• 可用iPS細(xì)胞治療的疾病
• 涉及iPSC衍生細(xì)胞治療的臨床試驗
• iPS細(xì)胞技術(shù)資金
• iPS細(xì)胞商業(yè)化
• 如何看待iPS細(xì)胞的臨床試驗

誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPS) 是一種極具潛力的細(xì)胞類型。讓我們深入了解iPS細(xì)胞及其多種應(yīng)用。

iPS細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)

2006年，日本科學(xué)家山中伸彌（Shinya Yamanaka）提出多能干細(xì)胞的概念，證明普通細(xì)胞可以通過基因改造轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芗?xì)胞。他將這些基因重編程的細(xì)胞稱為誘導(dǎo)多能細(xì)胞（iPS細(xì)胞），通常縮寫為iPS細(xì)胞。

iPS細(xì)胞在治療應(yīng)用方面具有巨大的潛力。對于自體應(yīng)用，iPS細(xì)胞是從患者自身提取的，使其基因與患者相同，從而消除了與組織匹配和組織排斥相關(guān)的問題。

iPS細(xì)胞源自皮膚或血液細(xì)胞，因此并無爭議。與胚胎干細(xì)胞不同，iPS細(xì)胞是由成體細(xì)胞而非胚胎細(xì)胞產(chǎn)生的。iPS細(xì)胞是成熟的分化細(xì)胞，研究人員可以在實驗室內(nèi)對其進(jìn)行操作，使其恢復(fù)到類似胚胎的狀態(tài)。

相比之下，人類胚胎干細(xì)胞 (ESC)則備受爭議，因為它們源自在生育診所獲得知情同意的情況下培育的胚胎。ESC通常在受精后不久（通常在4-5天內(nèi)）采集，由囊胚的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)分化而成。科學(xué)家于1981年首次在小鼠體內(nèi)分離出胚胎干細(xì)胞。17年后，即1998年，研究人員成功分離出人類胚胎干細(xì)胞。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）與胚胎干細(xì)胞

相比之下，人類胚胎干細(xì)胞 (ESC) 則備受爭議，因為它們源自在生育診所獲得知情同意的情況下培育的胚胎。ESC通常在受精后不久（通常在4-5天內(nèi)）采集，由囊胚的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)分化而成。科學(xué)家于1981年首次在小鼠體內(nèi)分離出胚胎干細(xì)胞。17年后，即1998年，研究人員成功分離出人類胚胎干細(xì)胞。

人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

相比之下，iPS細(xì)胞于2006年在小鼠身上發(fā)現(xiàn)，并于2007年在人類身上發(fā)現(xiàn)。iPS細(xì)胞沒有爭議，這使得人類細(xì)胞實驗?zāi)軌蚋臁⒏钊氲剡M(jìn)行。此外，胚胎干細(xì)胞的進(jìn)展也促進(jìn)了iPS細(xì)胞的研究，因為iPS細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞都具有與多能性相關(guān)的特性。

作為多能干細(xì)胞，胚胎干細(xì)胞和iPS細(xì)胞都可以成為構(gòu)成人體的約200種細(xì)胞類型中的任何一種。

可用iPS細(xì)胞治療的疾病

盡管全球尚未批準(zhǔn)使用iPS細(xì)胞療法，但iPS細(xì)胞具有治療多種疾病的潛力，包括：

• 糖尿病
• 心臟病
• 自身免疫性疾病
• 關(guān)節(jié)炎
• 帕金森病和阿爾茨海默病等神經(jīng)并發(fā)癥
• 骨科應(yīng)用
• 以及更多

目前，Cynata Therapeutics（及其合作伙伴 FUJIFILM）、Healios KK（與住友大日本制藥合作）、Century Therapeutics（收購了 Clade Therapeutics）、小野制藥株式會社和 Fate Therapeutics 是唯一在人類患者身上進(jìn)行iPSC衍生臨床試驗的商業(yè)公司。

國外涉及iPSC衍生細(xì)胞治療的臨床試驗

Cynata Therapeutics是一家澳大利亞公司，已完成一項I期臨床試驗，重點研究CYP-001（一種源自iPSC的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC））在治療移植物抗宿主病（GVHD）中的應(yīng)用。該試驗于2018年進(jìn)行，在16例對類固醇耐藥的GVHD患者中取得了成功。Cynata目前正在進(jìn)行一項III期臨床試驗，測試其源自iPSC的細(xì)胞療法CYP 004，該試驗招募了440名患者。

Fate Therapeutics正在進(jìn)行一項I期試驗 (NCT03841110)，以評估其候選產(chǎn)品FT500作為單一療法以及與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療晚期實體瘤患者的療效。

正在進(jìn)行涉及iPSC衍生細(xì)胞療法的人體介入臨床試驗的非商業(yè)實體包括：

哥廷根大學(xué)醫(yī)學(xué)中心：誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞衍生的工程化人類心肌作為終末期心力衰竭生物心室輔助組織的安全性和有效性（NCT04396899）。

大阪大學(xué)：人類（同種異體）iPS細(xì)胞衍生心肌細(xì)胞片治療缺血性心肌病的臨床試驗（NCT04696328）。

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院：人心外膜注射同種異體誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞來源的心肌細(xì)胞治療缺血性心力衰竭的研究（《心臟病學(xué)雜志》）。

共濟(jì)會癌癥中心：FT516治療2019冠狀病毒病（COVID-19）住院缺氧患者的安全性和可行性研究（NCT04363346）。

京都大學(xué)醫(yī)院：

• 京都試驗評估iPSC衍生的多巴胺能祖細(xì)胞在治療帕金森病中的安全性和有效性 ( CiRA )

• 將自體iPS細(xì)胞衍生的血小板移植給血小板減少癥患者（CiRA）的臨床研究

京都大學(xué)：對[18F]-GE180、[18F]-FDOPA和[18F]-FLT PET研究進(jìn)行實用評估，為未來基于iPSC的帕金森病細(xì)胞療法臨床試驗做準(zhǔn)備 ( UMIN-CTR–UMIN000030084)。

慶應(yīng)義塾大學(xué)：利用iPS細(xì)胞衍生的神經(jīng)祖細(xì)胞治療亞急性脊髓損傷的再生醫(yī)學(xué)（慶應(yīng)義塾大學(xué)）。

神戶市立眼科醫(yī)院：

• 同種異體iPS細(xì)胞來源的視網(wǎng)膜片移植治療視網(wǎng)膜色素變性（神戶）。
• 同種異體誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 衍生的視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 細(xì)胞懸液在新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性患者中的移植研究( UMIN-CTR–UMIN000026003 )。

NIH臨床中心：誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞來源的視網(wǎng)膜色素上皮自體移植治療與年齡相關(guān)性黃斑變性相關(guān)的地圖狀萎縮的I/IIa期臨床試驗（NCT04339764）。

德黑蘭醫(yī)科大學(xué)：一項評估自體誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞來源的自然殺傷細(xì)胞在晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者個體化治療中的作用的臨床試驗（IRCT20200429047241N1）。

國內(nèi)涉及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療的臨床試驗

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院：人心外膜注射同種異體誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞來源的心肌細(xì)胞治療缺血性心力衰竭的研究（《心臟病學(xué)雜志》）。

疾病領(lǐng)域	細(xì)胞產(chǎn)品名稱	研發(fā)機(jī)構(gòu)/公司	臨床階段	特點	牽頭/聯(lián)合研究單位
脊髓損傷	未提及名稱	士澤生物	I/II期	全球首個異體通用型”現(xiàn)貨型”iPSC衍生亞型神經(jīng)細(xì)胞	中山三院、大連醫(yī)大一院
帕金森病	XS411細(xì)胞注射液	士澤生物	I/II期	多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞，立體定向腦內(nèi)移植	未明確
帕金森病	NCR201注射液	中盛溯源	獲批臨床默示許可	iPSC衍生的多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞（iDAP）	未明確
肌萎縮側(cè)索硬化	XS228細(xì)胞注射液	士澤生物	I/II期	iPSC來源的運(yùn)動神經(jīng)祖細(xì)胞，腰椎穿刺鞘內(nèi)注射	未明確

臨床試驗亮點

脊髓損傷：全球首個針對脊髓損傷的iPSC衍生亞型神經(jīng)細(xì)胞藥物（I類新藥）的I/II期臨床試驗已啟動，由中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院和大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院聯(lián)合開展。該藥物采用“現(xiàn)貨型”設(shè)計。

帕金森病：士澤生物的XS411細(xì)胞注射液旨在替代受損的多巴胺能神經(jīng)元。

中盛溯源的NCR201注射液也已獲批臨床默示許可，其公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，多名接受治療的中重度帕金森病患者癥狀得到功能性逆轉(zhuǎn)，例如從移植前的生活不能自理恢復(fù)到能自己吃飯、洗澡、大步走。

肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）：士澤生物的XS228細(xì)胞注射液旨在修復(fù)或替代受損的運(yùn)動神經(jīng)元，給藥方式為腰椎穿刺鞘內(nèi)注射。

iPS細(xì)胞技術(shù)資金

鑒于iPSC技術(shù)的巨大潛力，全球范圍內(nèi)對該細(xì)胞類型研究的資助正在加速增長。例如，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）每年投資15億美元用于干細(xì)胞研究項目，涵蓋從細(xì)胞生物學(xué)到電子工程等眾多領(lǐng)域。美國國家共濟(jì)失調(diào)基金會（NAF）也一直在鼓勵研究機(jī)構(gòu)開展iPS細(xì)胞研究。

美國多個州的項目也為干細(xì)胞研究項目提供了資金。值得注意的是，加州再生醫(yī)學(xué)研究所（CIRM）批準(zhǔn)了一項計劃，將斥資30億美元支持干細(xì)胞研究。在學(xué)術(shù)方面，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得了庫奇家族高達(dá)1000萬美元的承諾，用于支持推進(jìn)個性化醫(yī)療的研究，包括支持該校的基因組工程和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中心。

在全球范圍內(nèi)，日本政府對iPS細(xì)胞尤為青睞。日本文部科學(xué)省宣布，計劃在未來十年內(nèi)投入1100億日元（約合11.3億美元）用于iPS細(xì)胞研究。日本國會還通過了一項法律，呼吁日本“領(lǐng)先于世界其他國家”，讓國民能夠享受iPSC技術(shù)等再生醫(yī)學(xué)治療。

iPS細(xì)胞商業(yè)化

自iPS細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)以來，一個龐大且蓬勃發(fā)展的研究產(chǎn)品市場已經(jīng)形成，這主要是因為這些細(xì)胞沒有爭議，并且可以直接從成體細(xì)胞中生成。如今，有數(shù)十家公司提供iPS細(xì)胞系、分化細(xì)胞類型、試劑盒、檢測、重編程服務(wù)等等。

除了研究應(yīng)用之外，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPS 細(xì)胞) 還可用于：

• 藥物篩選
• 毒理學(xué)研究
• 疾病建模
• 細(xì)胞療法
• 個性化醫(yī)療
• 工業(yè)規(guī)模制造

如何看待iPSC臨床試驗？

iPSC技術(shù)為許多難治性疾病帶來了新的希望，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病等。國內(nèi)的研發(fā)進(jìn)展也非常迅速。不過，需要注意的是：

多數(shù)處于早期階段：目前大多臨床試驗處于I期或II期，主要目的是評估安全性和初步有效性，距離廣泛應(yīng)用仍需時間。

從“自體”到“異體通用型”：iPSC療法有自體（用自己的細(xì)胞）和異體（使用來自健康供體的細(xì)胞系）之分。“現(xiàn)貨型”異體通用型產(chǎn)品（如表中的脊髓損傷項目）是重要發(fā)展方向，它意味著細(xì)胞藥物可以像傳統(tǒng)藥物一樣批量生產(chǎn)、儲存和使用，更能解決可及性和成本問題。

理性看待：科學(xué)探索步步為營，成果令人鼓舞，但也要對研發(fā)過程的長期性和嚴(yán)謹(jǐn)性有合理預(yù)期。

國內(nèi)iPSC的臨床研究正在快速發(fā)展，主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域，并嘗試開發(fā)“現(xiàn)貨型”細(xì)胞藥物。科學(xué)家們希望這些努力最終能為許多目前缺乏有效治療方法的患者提供新的選擇。

主要信息參考來源：BioInformant

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