我國團隊破解干細胞治療肝硬化劑量密碼，MX1?單核細胞成關鍵靶點！

7月29日，中國解放軍總醫院第五醫學中心、首都醫科大學附屬北京兒童醫院、上海交通大學醫學院等多家權威機構，在國際權威期刊雜志《nature》子刊《signal transduction and targeted therapy》上發表了一項關于“間充質基質細胞治療失代償性肝硬化的劑量遞增的臨床研究結果[1]。

該研究通過Ia/Ib期臨床試驗首次建立間充質基質細胞（MSC）治療失代償性肝硬化（DLC）的劑量-效應關系，并揭示MX1?單核細胞的核心調節機制，為臨床轉化提供關鍵依據。

失代償性肝硬化的免疫困境：CAID的雙面挑戰與間充質干細胞療法的希望

失代償性肝硬化 (DLC) 是肝硬化的晚期階段，伴隨嚴重的肝功能衰竭和致命并發癥（如腹水、出血、腦病），顯著增加全球死亡風險。此時，肝臟功能衰退導致肝硬化相關免疫功能障礙 (CAID)，表現為矛盾的系統性炎癥加劇（由促炎物質如細胞因子和內毒素驅動）與免疫缺陷（免疫細胞功能受損）并存。

這種雙重打擊不僅直接造成組織損傷，還使患者極易發生嚴重感染和細菌易位，進一步惡化肝損傷，引發多器官衰竭，導致預后極差。

破解失代償性肝硬化免疫困局：間充質干細胞療法的新希望與標準化挑戰

雖然肝移植是唯一根治DLC的方法，但其應用受限于供體短缺等問題。治療CAID面臨挑戰，因為抑制炎癥可能增加感染風險，而刺激免疫又可能加重損傷。因此，調節而非抑制或過度刺激免疫的策略至關重要。

間充質基質細胞 (MSC) 憑借其易獲取性、低免疫原性和強大的免疫調節能力，成為有前景的DLC/CAID治療候選。一些臨床研究（包括作者團隊的工作）顯示MSC輸注可改善肝功能指標，但整體臨床結果好壞參半，療效差異可能源于MSC劑量、治療方案和患者選擇標準的不統一，突顯了標準化治療的迫切需求。

為此，研究團隊設計兩階段臨床試驗，旨在明確MSC的安全窗口、劑量效應及作用機制。

研究設計

從2022年3月到2024年3月，共篩選了186名DLC患者。如圖1所示，該研究分為兩個階段（Ia期和Ib期）。

我們采用單組劑量遞增設計進行了Ia/Ib期序貫臨床試驗，分為單劑量（Ia期）和多劑量（Ib期）兩階段，納入了24例失代償性肝硬化患者。以評估MSC療法在DLC患者中的安全性和耐受性，同時探索其免疫調節作用并收集初步治療信號。

在Ia期臨床試驗中（15名患者者），四個劑量組分別接受單劑量 MSC：5.0×10?、1.0×10?、1.5×10?和2.0×10?細胞。患者于第3、7、14和28天接受隨訪。研究人員進行了多組學分析，包括單細胞RNA測序和飛行時間流式細胞術，以進行探索性機制分析，探究免疫細胞動力學和劑量依賴性反應。

基于這些發現，Ib期研究納入了兩個劑量組（9名患者），每個劑量組接受三劑MSC，間隔一周：每劑1.0×10?和2.0×10?細胞。患者于第7、14、21和28天接受隨訪，以進一步評估多劑量方案的安全性和可行性。這些試驗已在ClinicalTrials.gov注冊（NCT05227846和NCT05984303）。

主要結果發現

MSC輸注展現出良好的安全性與耐受性：在輸注過程中及結束后30分鐘內，未觀察到任何不良的血流動力學或呼吸系統變化。整個28天的觀察期內，Ia期和Ib期試驗共報告了10例不良事件（AE），大多數被評估為與MSC治療“不太可能相關”。

雖然其中4例AE（包括皮疹、上呼吸道感染和發熱）因發生時間與輸注接近而被判定為“可能相關”，但這些事件也可能由患者本身的失代償性肝硬化（DLC）基礎疾病或同時使用的其他藥物引起，而非直接歸因于MSC治療。

未發生嚴重安全性事件：至關重要的是，在整個研究期間，沒有出現任何劑量限制性毒性（DLT）、導致治療中止的AE、因AE而退出研究的病例、嚴重不良事件（SAE）或可疑非預期嚴重不良反應（SUSAR）。這明確表明，在試驗設定的劑量方案和28天觀察期內，MSC輸注沒有引發嚴重的、危及生命的或導致治療中斷的安全性問題。

初步療效信號

關鍵臨床評分顯示改善趨勢，高劑量效果更佳：在治療第28天，Child-Pugh評分（評估肝硬化嚴重程度）在Ia期53.3%的參與者中下降（但13.3%在低劑量隊列上升），而在Ib期88.9%的參與者中下降且無上升病例。

MELD評分（評估肝病嚴重程度和等待移植優先級）在Ia期33.3%和Ib期44.4%的參與者中下降，其中Ib期高劑量隊列（B組）表現更好（3例下降且無增加）。整體數據顯示，接受更高劑量MSC的組別在兩個評分上改善更顯著（圖2）。

營養、肝臟合成功能及生活質量指標呈現積極變化：反映營養狀況和肝臟合成功能的白蛋白、前白蛋白、膽堿酯酶水平和凝血酶原活性在相當一部分參與者中得到改善，改善率在Ia期為53.3%-73.3%，在Ib期更高，為66.7%-88.9%（白蛋白改善率最高）。

生活質量方面，使用CLDQ和EQ-5D問卷評估，Ib期參與者改善更明顯（CLDQ 88.9%， EQ-5D 55.6%），特別是Ib期高劑量組（B組）所有參與者CLDQ評分均有改善，66.7%EQ-5D評分改善，提示更高劑量或多劑量可能更有效提升生活質量。

治療期內未發生嚴重肝硬化并發癥：在整個28天的觀察期內，任何接受MSC治療的隊列中均未報告發生肝衰竭、新發肝細胞癌（HCC）或死亡病例。

間充質干細胞治療后PBMC的動態單細胞圖譜

研究揭示了MSC治療后PBMC免疫譜系的動態變化：通過對肝硬化患者進行多時間點（基線至D28）的單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析，并結合健康供體數據對比，研究發現患者基線時存在免疫失調（單核細胞和B細胞比例升高，T細胞和NK細胞比例降低）（圖3）。

MSC輸注后，這些免疫細胞譜系的比例開始向健康狀態恢復，其中第7天（D7）的變化最為顯著。使用飛行時間質譜流式細胞術（CyTOF）在另一組患者中也驗證了T/NK細胞增加和B細胞減少的趨勢，但發現單核細胞在D3短暫升高后于D7下降，提示其亞群可能經歷復雜變化。

單核細胞被識別為關鍵靶點及潛在作用機制：分析顯示，在肝硬化患者的所有免疫細胞亞群中，單核細胞與健康個體相比差異最為顯著。更重要的是，MSC治療主要影響了單核細胞的比例和動態（表現為早期升高后下降），而對其他譜系比例的影響相對較小。

這強烈提示單核細胞可能是MSC發揮免疫調節作用的核心靶細胞，其比例和功能的改變可能是MSC改善肝硬化免疫功能障礙（CAID）的主要機制之一，這也與其在肝硬化進展中的已知重要作用相符。因此，深入研究單核細胞亞群的變化成為后續重點。

干細胞治療失代償性肝硬化的免疫調節新機制

MX1+單核細胞作為免疫調節的核心執行者

研究發現，MX1+單核細胞在MSC治療肝硬化中扮演中樞性調節角色：MX1+單核細胞是細胞間通訊的主要信號發射器，通過關鍵通路（如半乳糖凝集素、抵抗素）動態調控免疫應答。治療前，其介導的促炎信號（如ICAM1介導的免疫細胞遷移、APP-CD74軸）增強，促進Treg和效應T細胞活化；MSC輸注后，其趨化活性降低但抗原呈遞能力增強，推動免疫狀態向穩態轉變（圖4）。

靶向調控關鍵免疫細胞：

• 抑制過度免疫激活：通過CD86-CTLA4軸增強Treg抑制功能，并降低CD4Treg比例（D3/D7下降）；
• 協調效應免疫：與CD8Teff呈負相關，間接限制其過度增殖；
• 重塑B細胞池：與幼稚B細胞正相關、記憶B細胞負相關，促使B細胞向靜息表型轉化。

動態網絡調控與治療意義

MX1+單核細胞通過多維度交互網絡實現MSC的免疫平衡作用：

配體-受體重編程：治療后下調促遷移分子（如ICAM1），減少T細胞和單核細胞浸潤；上調IL16-CD4等通路，精細調控Treg功能；通過ANXA1增強LGALS2+單核細胞的吞噬功能，促進病原清除。

雙相調節能力：

• 早期（D3）：短暫升高單核細胞比例，啟動炎癥緩解；
• 晚期（D7后）：驅動單核細胞亞群向修復表型分化，同時抑制慢性炎癥（如半乳糖凝集素通路下調）。

臨床關聯性：MX1+單核細胞的比例與功能異常是肝硬化免疫缺陷（CAID）的關鍵因素，其修復程度直接關聯Treg正常化、B細胞穩態重建及感染風險降低，為MSC療法的核心機制提供新靶點。

總結：MX1+單核細胞通過重塑免疫細胞互作網絡（尤其靶向Treg、CD8Teff及B細胞），并動態調整分泌通路（半乳糖凝集素/抵抗素）和表面分子（ICAM1/CD86），介導MSC的雙向免疫調節——既抑制過度炎癥，又增強病原清除能力，為肝硬化治療提供新機制依據。

這項研究為干細胞在治療肝硬化方面作出哪些重要貢獻？

這項研究為干細胞治療肝硬化提供了兩項突破性貢獻，通過建立精準治療框架和發現關鍵免疫介質，推動了臨床轉化：

一、確立劑量依賴性治療范式，優化臨床方案

首創MSC劑量-效應關系證據鏈：首次證實高劑量MSC可誘導更強、更持久的免疫調節（如單核細胞亞群調控），其中MX1?單核細胞作為核心介質呈現顯著劑量依賴性——高劑量組治療后第7天該細胞比例與功能變化最顯著（第14天減弱），為臨床劑量選擇（如多次輸注）提供直接依據。

提出”時間窗”治療策略：發現免疫調節峰值出現在D7，揭示療效維持需間隔優化（如每7天強化輸注），突破傳統給藥模式盲區。

二、鑒定MX1?單核細胞的雙重臨床價值

關鍵治療靶點：明確MX1?單核細胞（特征：高表達干擾素刺激基因/CCR）是MSC調控先天免疫的核心樞紐，其功能修復直接關聯免疫穩態重建。

首推動態監測生物標志物：

• 機制關聯性：MX1?單核細胞比例變化與Child-Pugh評分改善同步（評分下降幅度大的患者該細胞持續低水平）；
• 疾病普適性：該類單核細胞此前已被證實為多種疾病（纖維化、自身免疫病）的生物標志物，本研究進一步確立其在肝硬化治療反應監測中的特異性價值。

轉化意義：該發現不僅深化對MSC作用機制的理解，更構建了”劑量優化-靶向調控-動態監測”的閉環治療體系，為肝硬化及類風濕性關節炎等免疫失調疾病提供可推廣的精準治療范式。

總結

綜上所述，這項1期臨床試驗證明了間充質干細胞療法在失代償性肝硬化治療中的安全性、耐受性和潛在的治療信號，并對其免疫調節作用提供了深刻見解。所進行的多組學分析首次揭示了MSC療法在失代償性肝硬化治療中的劑量-效應關系和最佳給藥間隔。MX1+單核細胞被鑒定為介導MSC誘導免疫調節的關鍵亞群，為MSC療法在CAID中的治療提供了新的機制見解。

值得注意的是，MX1?單核細胞可能在未來的試驗中作為評估MSC治療反應的預測性生物標志物，從而指導患者分層和治療優化。這些結果不僅加深了我們對MSC療法潛在免疫機制的理解，也為設計未來試驗以優化失代償性肝硬化患者基于MSC的治療策略奠定了重要基礎。需要開展設計精良、樣本量更大的II期臨床試驗，以驗證MSC療法的安全性和有效性，最終推進其臨床轉化。

參考資料：[1]:Shi, L., Zhang, Z., Mei, S. et al. Dose-escalation studies of mesenchymal stromal cell therapy for decompensated liver cirrhosis: phase Ia/Ib results and immune modulation insights. Sig Transduct Target Ther 10, 238 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02318-4

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