干細胞治療糖尿病，讓35歲女護士1年內(nèi)成功告別胰島素的干細胞療法（VX-880）是什么？

大量基于治愈1型糖尿病的研究正在研究干細胞療法。這種方法的目標(biāo)是利用干細胞作為胰島素生成細胞的可再生來源，移植后，這些細胞將取代T1D患者體內(nèi)被破壞的β細胞，從而使其再次產(chǎn)生胰島素。這將減少或消除T1D患者幾個月甚至幾十年所需的外部胰島素量（通過注射、筆或泵）。

近日，《華盛頓郵報》發(fā)表了一篇“Diabetes took over her life, until a stem cell therapy freed her”（糖尿病困擾了她的生活，直到干細胞療法讓她擺脫了困境）的文章。

文章大致內(nèi)容為：一名叫“Amanda Smith”35歲的護士多年患有1型糖尿病，先前一直依賴胰島素維持生命。

直到2023年情人節(jié)，她接受了一項革命性的干細胞療法。醫(yī)生將實驗室中從胚胎干細胞中培養(yǎng)出來的替代胰島細胞移植到為Amanda Smith的肝臟供血的血管中。到8月，她不再需要胰島素了。她的新細胞正在大量生產(chǎn)胰島素。

而Amanda Smith接受的干細胞療法，正是VX-880。同時Vertex制藥公司2024年6月21日在美國糖尿病協(xié)會第84屆科學(xué)會議上公布了其VX-880治療型糖尿病1/2期臨床試驗的新數(shù)據(jù)。該項臨床研究涉及12名患者，Amanda Smith正是12名患者中的其中一位。

臨床數(shù)據(jù)表明：所有12名接受單次輸注全劑量VX-880的患者均在第90天內(nèi)表現(xiàn)出胰島細胞植入和葡萄糖反應(yīng)性胰島素產(chǎn)生，12名患者中有11名減少或停止使用外源性胰島素。

那么讓35歲女護士1年內(nèi)成功告別胰島素的干細胞療法（VX-880）是什么？近些年的臨床進展是怎樣的？

了解Vertex的VX-880，其臨床試驗分為幾個部分？

關(guān)于VX-880

• VX-880是一種研究性同種異體干細胞衍生、完全分化、產(chǎn)生胰島素的胰島細胞療法，采用專有技術(shù)制造。
• VX-880正在針對患有低血糖意識受損和嚴(yán)重低血糖的T1D患者進行評估。VX-880有可能通過恢復(fù)胰腺胰島細胞功能（包括葡萄糖反應(yīng)性胰島素產(chǎn)生）來恢復(fù)人體調(diào)節(jié)血糖水平的能力。
• VX-880通過輸注到肝門靜脈輸送，需要長期免疫抑制治療以保護胰島細胞免受免疫排斥。VX-880試驗已擴展到目前活躍并正在招募的其他站點我們，加拿大， 和歐洲。
• VX-880已獲得美國食品和藥物管理局頒發(fā)的再生醫(yī)學(xué)先進療法 (RMAT) 和快速通道認證。我們FDA和PRIME指定歐洲藥品管理局。

關(guān)于VX-880的1/2期臨床試驗

這項臨床試驗是一項1/2期、多中心、單組、開放標(biāo)簽研究，研究對象為患有低血糖意識受損和嚴(yán)重低血糖的1型糖尿病患者。該研究設(shè)計為一項連續(xù)、多部分的臨床試驗，旨在評估VX-880的安全性和有效性。

Vertex目前有兩項針對1型糖尿病細胞療法的臨床試驗：VX-880 (FORWARD) 和VX-264 (UPWARD)。這些是1/2期臨床試驗，這意味著它們評估基于干細胞的產(chǎn)品的安全性和有效性。

試驗分為3個部分：

• A部分：少數(shù)參與者接受部分“劑量”的移植細胞。這些參與者是錯開的，這意味著在每位新參與者開始試驗之前都會有幾個月的延遲，以確保他們之前的參與者能夠很好地耐受劑量。
• B部分：在審查完A部分的結(jié)果后，更多的參與者接受了全部目標(biāo)“劑量”的移植細胞。參與者仍然感到震驚。
• C部分：在審查B部分結(jié)果后，更多參與者接受全量、目標(biāo)“劑量”的移植細胞。參與者不再錯開，可以同時接受劑量。

Vertex VX-880丨VX-264：近年來的臨床試驗進展

2021年1月：

2021年1月28日–Vertex制藥公司（納斯達克股票代碼：VRTX）宣布美國食品藥品管理局(FDA) 已批準(zhǔn)該IND，使該公司能夠繼續(xù)啟動VX-880的臨床試驗。

頂點計劃于2021年上半年針對患有低血糖意識受損和嚴(yán)重低血糖的1型糖尿病患者啟動1/2期臨床試驗。

2021年3月：?

Vertex宣布啟動VX-880的1/2期臨床試驗，VX-880是一種針對1型糖尿病患者的干細胞衍生療法。VX-880通過輸注到肝門靜脈（肝臟）中，需要使用慢性免疫抑制療法來保護細胞免受排斥或免疫攻擊。

VX-880正在患有嚴(yán)重低血糖癥和低血糖無意識受損的1型糖尿病患者中進行測試。

2021年10月（A部分）：

2021年10月18日–Vertex制藥公司宣布了VX-8801/2期臨床試驗中第一位患者的第90天陽性數(shù)據(jù)。這是首次證明T1D患者通過此類細胞療法實現(xiàn)了胰島細胞功能的強有力恢復(fù)。

患者接受了單次VX-880輸注（目標(biāo)劑量的一半）和免疫抑制治療。患者成功植入，多項指標(biāo)迅速而顯著改善，包括空腹和刺激性C肽增加、血糖控制改善（包括 HbA1c）以及外源性胰島素需求減少。VX-880總體耐受性良好。

2022年5月：

Vertex提供了其VX-8801/2期臨床試驗的最新進展。

A部分中的兩名患者接受的VX-880劑量為目標(biāo)劑量的一半。研究A部分中第一位接受給藥的患者在第270天實現(xiàn)了胰島素獨立，糖化血紅蛋白 (HbA1c) 為5.2%。A部分中第二位接受給藥的患者空腹和刺激性C肽顯著增加，并且到第150天時外源性胰島素需求減少。

在整個項目中，VX-880迄今為止的耐受性普遍良好。沒有出現(xiàn)與VX-880相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 (SAE)。迄今為止接受治療的所有患者中，大多數(shù)不良事件 (AE) 為輕度或中度。安全性與研究中使用的免疫抑制方案和圍手術(shù)期總體一致。

2023年3月：

2023年3月9日– Vertex制藥公司（納斯達克股票代碼：VRTX）今天宣布美國食品藥品管理局(FDA) 已批準(zhǔn)VX-264的臨床試驗申請 (IND)，VX-264是一種由干細胞衍生的、完全分化的胰島細胞療法，封裝在頂點開發(fā)的免疫保護裝置，具有治療1型糖尿病 (T1D) 的潛力。

VX-264項目不需要使用免疫抑制劑，這可能會擴大該研究療法可覆蓋的T1D患者群體。

2023年6月：

2023年6月23日– Vertex制藥公司公布了VX-8801/2期臨床試驗A和B部分所有接受給藥的患者的數(shù)據(jù)。

過去一年半中，有六名患者分時段接受了全劑量VX-880治療。治療前，所有患者的空腹C肽均檢測不到（即沒有自分泌胰島素，即身體不產(chǎn)生胰島素），在治療前一年內(nèi)曾反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，平均每天需要34.0單位的胰島素。

治療后，所有六名患者均能自行分泌胰島素，HbA1c水平得到改善，持續(xù)血糖監(jiān)測范圍內(nèi)時間得到改善，并減少或不再使用外源性胰島素（即通過筆、泵或每日多次注射外部胰島素）。隨訪超過90天的患者也消除了嚴(yán)重的低血糖事件。六名患者中有兩名患者在治療后至少12個月，目前已不再依賴胰島素，HbA1c水平“正常”（≤6.0%），范圍內(nèi)時間水平超過95%。

VX-880耐受性良好，僅出現(xiàn)輕度至中度不良事件，如脫水、腹瀉、低鎂血癥和皮疹。

根據(jù)B部分中這些安全性和有效性數(shù)據(jù)的結(jié)果，獨立數(shù)據(jù)審查委員會建議進入試驗的 C部分，該部分允許患者同時服用VX-880的全部目標(biāo)劑量。約有10名參與者將參加此階段的試驗。

2024年6月：

2024年6月21日–Vertex制藥公司在美國糖尿病協(xié)會第84屆科學(xué)會議上公布了其VX-8801/2期臨床試驗的新數(shù)據(jù)。

這些更新的數(shù)據(jù)來自12名在試驗B部分和C部分接受單次輸注全劑量治療的患者，與之前報告的VX-880試驗的積極結(jié)果一致，并加強了這種療法的變革潛力。

Vertex報告了VX-880的初步結(jié)果：在接受治療的12名患者中，幾乎所有患者（11名患者）都減少或停止使用外源性胰島素（通過泵或注射）。在減少或停止使用胰島素的情況下，所有患者的HbA1C均低于7.0%，持續(xù)血糖監(jiān)測范圍內(nèi)時間超過70%。沒有報告任何嚴(yán)重不良事件。

該試驗正在擴大招募范圍，招募37名參與者，以推進關(guān)鍵開發(fā)。目前正在埃德蒙頓、多倫多、蒙特利爾和溫哥華進行招募。

2024年8月（A部分）：

Vertex報告稱，他們已經(jīng)完成了試驗的A部分。這些參與者的結(jié)果預(yù)計將在2025年初公布。他們已獲得開始試驗B部分的批準(zhǔn)，目前正在招募和給參與者服藥。目前正在埃德蒙頓、多倫多和溫哥華進行招募。

Vertex與Lonza（瑞士）合作建立專門用于T1D細胞療法的制造工廠。

2023年6月，Vertex和Lonza宣布將合作開發(fā)和擴大VX-880和VX-264產(chǎn)品組合的生產(chǎn)工藝，并共同投資在新罕布什爾州樸茨茅斯建造一座專用新工廠。

該工廠由Lonza運營，占地超過130,000平方英尺，預(yù)計在高峰產(chǎn)能下將創(chuàng)造多達300個新工作崗位。建設(shè)計劃于今年晚些時候開始。

如何衡量這些臨床試驗的成功？

1/2期試驗的主要目標(biāo)是評估產(chǎn)品的安全性和有效性。安全性和耐受性通過不良事件的數(shù)量來評估。有效性通過測量C肽水平（直接指示β細胞產(chǎn)生胰島素的標(biāo)志物）、HbA1c（2-3個月內(nèi)平均血糖的指標(biāo)）和嚴(yán)重低血糖事件的減少來評估。

這對患有1型糖尿病的人意味著什么？

要想讓T1D患者廣泛接受細胞療法，細胞產(chǎn)品必須在不使用或僅使用少量免疫抑制療法的情況下發(fā)揮作用。VX-880已將招募人數(shù)擴大到37人，正在向關(guān)鍵開發(fā)階段邁進，這是向可能的批準(zhǔn)上市邁出的一步。

VX-264目前仍處于早期試驗階段。最后，Vertex與CRISPR Therapeutics合作開發(fā)的另一種產(chǎn)品（尚未進入臨床試驗階段）將包括基因編輯。杭吉干細胞科技將繼續(xù)關(guān)注結(jié)果，并在結(jié)果公布時提供最新信息。

探索之路不斷前行——“治愈T1D”或許真的不再遙遠

Trevor W.Reichman教授表示：“這些新發(fā)現(xiàn)證明了干細胞衍生的胰島作為T1D患者未來治療的潛力，標(biāo)志著一個新時代的到來，VX-880研究的不斷進展有可能從根本上改變1型糖尿病的治療前景，并減輕該疾病給患者帶來的巨大負擔(dān)。”

近幾十年來糖尿病治療藥物不斷推陳出新，但遲遲無法推開治愈T1D的大門，但探索之路不會停歇。干細胞治療1型糖尿病取得的最新進展，為我們重拾信心，期待未來會有更多的研究成果出爐。

參考資料：華盛頓郵報、Vertex官網(wǎng)

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