干細胞移植通過局部微環境之間的代謝相互作用，來治療神經系統疾病

據權威醫學統計，全球每年新增數百萬例中樞神經系統疾病患者，這些疾病不僅給患者帶來身體和精神上的雙重折磨，也給家庭和社會造成了沉重負擔。目前，傳統治療手段的有效率僅徘徊在有限水平。然而，干細胞移植治療的研究進展，尤其是干細胞與局部微環境之間代謝相互作用機制的發現，為打破這一治療瓶頸帶來了新契機，有望顯著提升治療效果，改變無數患者的命運 。

今日分享在《神經生物學雜志》發表了一篇“干細胞移植通過局部微環境之間的代謝相互作用，來治療中樞神經系統疾病”的文章，該文章表明干細胞療法是一種有前途的、發展迅速的治療多種神經系統疾病的策略。

此外，研究表明在移植前對干細胞進行代謝“預處理”的新方法利用代謝機制來優化移植后的干細胞存活率。最終，更好地了解植入的干細胞和局部神經系統環境在疾病和損傷狀態下之間的代謝串擾，將增加將干細胞療法轉化為神經系統疾病早期試驗的成功可能性。

干細胞移植通過局部微環境之間的代謝相互作用，來治療神經系統疾病

影響中樞神經系統 (CNS) 的神經系統疾病的治療選擇有時會受到導致潛在發病機制的未知或復雜機制的阻礙。雖然一些 CNS 疾病具有與某種蛋白質或通路相關的已知遺傳原因，但許多疾病涉及復雜微環境中多種細胞類型和代謝過程之間的復雜相互作用。同樣，創傷性腦損傷和脊髓損傷或中風等血管事件會引發一系列影響神經健康的有害事件。因此，需要為患病或受傷的神經系統提供多維益處的治療方法。

干細胞移植為全面、多方面治療中樞神經系統疾病和損傷提供了一個有希望的機會。許多類型的干細胞，包括胚胎干細胞 (ESC)、神經干細胞 (NSC)、間充質干細胞和誘導性多能干細胞 (iPSC)，正在進行體外、體內和轉化臨床研究，以評估其對一系列神經系統疾病的潛在作用。這些和其他干細胞亞型已經進入各種神經系統疾病的早期臨床試驗領域，利用其增殖能力和適應性生物學特性。

例如，對于肌萎縮側索硬化癥 (ALS)，脊柱內NSC移植已在1期和2期臨床試驗中進行了評估。

此外，其他幾種干細胞類型和遞送策略正處于開發和臨床轉化的不同階段，用于治療ALS以及一系列神經退行性疾病，包括阿爾茨海默病、亨廷頓病、帕金森病和癲癇。同樣，基于干細胞的療法在治療創傷性中樞神經系統損傷和中風方面也正在取得進展。

對于大多數此類臨床系列，干細胞的精確作用機制尚未得到很好的證實。越來越多的證據支持幾乎所有神經系統疾病的病理代謝驅動因素，因此代謝途徑代表了干細胞發揮有益作用的有希望的窗口。在此，我們回顧了與干細胞療法相關的可能的代謝考慮因素，特別強調了干細胞如何影響局部環境以及神經系統疾病和損傷狀態的代謝影響如何影響細胞移植。

干細胞類型

為了解干細胞在移植研究與轉化應用中的潛在代謝影響，需先明晰各類干細胞的起源與屬性：

• 胚胎干細胞（ESC）：源于發育中囊胚的受精卵或內細胞層。受精卵來源的為全能細胞，可分化為任何細胞類型；內細胞層來源的是多能細胞，幾乎能分化為任何細胞類型。
• 誘導多能干細胞（iPSC）：由培養細胞（如成纖維細胞）重編程而來，通過表達山中因子（Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc）重新進入多能性狀態，能分化為多種細胞類型。
• 神經干細胞（NSC）：具有增殖能力，分化后會形成神經膠質細胞類型。
• 間充質干細胞（MSC）：來源于多種組織，如骨髓，可分化為中胚層組織，也能被誘導分化為外胚層和內胚層組織。

評估干細胞與宿主代謝機制的相互影響時，需考慮干細胞分化能力的來源與范圍。

干細胞移植影響宿主的代謝機制

干細胞作為治療工具的吸引力與其固有特性所帶來的許多互補的神經保護機會有關。干細胞增殖，為治療應用提供了自我更新的資源。它們還可以分化成多種細胞類型，現在也有實驗范式可以從干細胞中產生許多神經元亞型，例如運動神經元或GABA能神經元。基于干細胞的策略的另一個明顯好處是能夠通過多種機制同時且持續地影響宿主。

當然，再生方法的“終極目標”是利用干細胞補充受損的細胞群。然而，特別是在神經系統中，恢復和重新連接原生神經回路的能力目前面臨著難以克服的挑戰。或者，干細胞分化為中間神經元、神經膠質細胞、星形膠質細胞和其他支持細胞提供了一種利用完整細胞的全部生物機制來減緩神經系統疾病進展的方法。在這方面，干細胞可用于支持神經調節、清除毒素、改變細胞外基質、促進血管相互作用和調節免疫系統（圖1）。

重要的是，干細胞還能夠進行直接的細胞間通訊（間隙連接、突觸等），通過分泌蛋白和細胞外囊泡提供旁分泌信號和營養支持，并且可以在體外或體內輕松操縱以增強神經保護因子的表達。

移植干細胞可能使宿主受益的一種機制是調節或正常化代謝途徑。雖然干細胞的代謝效應已在心臟、肝臟/胰腺和造血干細胞移植等研究領域得到探索，但在神經科學領域尚未得到充分研究。然而，有限的報告開始深入了解干細胞對葡萄糖代謝、線粒體功能和其他神經血管相互作用的影響。

葡萄糖代謝

從最基本的層面上講，干細胞對中樞神經系統葡萄糖代謝的影響對神經科學具有重大影響。眾所周知，神經元主要依靠糖酵解和氧化磷酸化來滿足其高能量需求，而對無氧代謝形式的利用很少。因此，葡萄糖代謝的擾動可能會對神經元功能和存活產生巨大影響。另一方面，移植的干細胞可以使鄰近細胞的葡萄糖代謝正常化，從而在原本惡劣的病理環境中最大限度地提高神經元的存活率。

在神經系統疾病研究方面

• 癲癇：在顳葉癲癇小鼠模型中，植入人類 ESC 可恢復葡萄糖代謝，可能與 ESC 分化為星形膠質細胞 / 神經膠質細胞譜系有關。
• 亨廷頓氏病：在大鼠模型中，移植小鼠 iPSC 可改善 FDG – PET 信號，同時提高神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞標志物的表達。

在中風研究方面

• 在大腦中動脈閉塞（MCAO）缺血性中風大鼠模型中，移植小鼠iPSC、ESC以及大鼠NSC，可使缺血區域葡萄糖攝取量改善。
• 人類NSC能促進葡萄糖代謝恢復，且在缺血區域較小時，減少心搏輸出量能力更佳。
• 早期人體中風試驗證實移植可行性及FDG-PET用于探測移植可行性和功效的潛力。

在創傷性腦損傷研究方面

• 創傷性腦損傷：向大鼠海馬注射 NSC 后，損傷部位的 FDG – PET 信號恢復。
• 脊髓損傷：在半切模型中，接受 NSC 移植的動物損傷部位的 ATP 和乳酸水平降低，可能是移植細胞代謝及其對創傷微環境適應的結果。

存在問題

• 多數研究中，難以明確標準化 PET 信號源于移植細胞直接作用還是對天然組織的影響。
• 雖 FDG – PET 信號恢復表明神經膠質細胞群得到拯救，但葡萄糖正常化的機制尚不明確，如介導方式、參與的下游細胞成分等有待進一步探索。

線粒體功能

干細胞可能通過改變駐留宿主細胞中線粒體表達的蛋白質來介導葡萄糖代謝的正常化。并通過多項動物模型研究進行了論證，要點如下：

研究結論：雖然介導這些干細胞相關線粒體功能變化的因素還需進一步研究，但這些研究有助于深入了解干細胞通過影響代謝途徑促進神經保護的機制。

MCAO 中風模型：在大鼠的 MCAO 中風模型中，用小鼠 iPSC 治療后，蛋白質組學分析確定了 39 種差異表達蛋白質，其中包含許多線粒體蛋白，如 TOMM20 和 GALE。TOMM20 負責將線粒體靶向蛋白質運送到線粒體基質，與帕金森病病理生理學相關；GALE 參與 UDP – 半乳糖和 UDP – 葡萄糖相互轉化，在半乳糖代謝和葡萄糖底物生成中起重要作用，表明移植的 iPSC 直接影響宿主細胞線粒體生理學。

阿爾茨海默病模型：在阿爾茨海默病的 APP/PS1 小鼠模型中，小鼠 NSC 增加了線粒體 DNA，使 PGC – 1α、NRF – 1、COXIV 等線粒體蛋白正常化。PGC – 1α 和 NRF – 1 是線粒體生物合成和細胞能量代謝的中心轉錄調節因子，電子顯微鏡檢查證實經 NSC 治療的動物線粒體形態和數量均正常化。

亨廷頓氏病模型：使用人類脂肪干細胞治療亨廷頓氏病模型，雖主要形成 GABA 能神經元，但 Akt、CREB 信號以及 PGC – 1α 似乎得到恢復。

神經血管和其他相互作用

干細胞可能通過調節對病理損傷的代謝反應以許多其他方式發揮有益作用。

對反應性星形膠質細胞的影響

• 在新生大鼠缺氧缺血性腦損傷模型中，移植的 MSCs 可減弱反應性星形膠質細胞的增殖和活化。
• 這種作用是由 MSCs 分泌的 IL – 6 介導，IL – 6 抑制了星形膠質細胞中的 AMPK 和 mTOR 信號傳導。
• 這些代謝相互作用可能在干細胞移植治療模式中同時發生。

對神經血管結構和代謝的間接影響

• 在阿爾茨海默病模型中，干細胞與 VEGF 表達增加有關。
• 較高的 VEGF 水平與更高的葡萄糖代謝和神經保護作用相關，可能是由新血管形成介導的。
• 這表明移植細胞分泌的因子會影響神經元代謝的支持結構，干細胞可通過直接和間接機制提供神經保護。

對外周血清代謝的影響

• 在缺血性中風的 MCAO 模型中，大鼠 ESC 移植后代謝組學分析顯示，與 N,N – 二甲基甘氨酸、葡萄糖和甲酸鹽的消耗增加有關，同時與多種物質的排泄減少有關，這些物質在外周血清中測得。
• 目前不清楚這些變化是由干細胞直接引起并對宿主神經元產生下游影響，還是僅僅反映對原生神經元 / 神經膠質細胞群的拯救。
• 這些變化可能具有作為疾病和治療反應的外周生物標志物的價值。

宿主對干細胞移植代謝的影響

雖然干細胞移植通常明確表示要影響宿主的生理機能，但反過來也正成為一個越來越重要的研究領域。

考慮到這一點，干細胞來源的供體組織的代謝情況對于隨細胞移植攜帶的轉錄和表觀遺傳特征變得非常重要。干細胞到達目的地后，另一個考慮因素是干細胞如何受到神經損傷或疾病中存在的具有挑戰性的微環境的影響。雖然干細胞可以幫助解毒潛在的有害疾病微環境并帶來一些額外的優勢，但如上所述，干細胞必須首先適應在構成該環境的免疫和代謝環境中生存。宿主的代謝擾動，無論是由于環境因素（飲食、暴露等）還是內在的神經病理疾病過程，同樣會影響移植細胞的生理機能。

在這里，我們將總結早期的研究成果，以了解目標代謝微環境如何影響移植細胞（圖2），以及基于這些知識的方法，以最大限度提高細胞治療的生存率和治療效益。

干細胞受到其來源代謝過程（攜帶由此產生的表觀遺傳變化）、體外培養產生的代謝變化以及靶組織中的病理代謝信號的影響。能量底物的相對水平似乎影響增殖生物學和多能性維持，而不是向終末分化方向發展。許多由代謝條件引起的表觀遺傳改變也可能通過移植進行，并可能影響下游療效。移植前對干細胞進行“預處理”，例如使用相對缺氧，可能是提高移植細胞彈性和最大限度發揮治療效果的一種方法。

影響干細胞靜止、多能性、增殖和分化的代謝因素

代謝紊亂會影響干細胞的基因表達譜，從而影響靜止、自我更新和終末分化之間的微妙平衡。

對干細胞狀態平衡的影響

• 代謝紊亂會改變干細胞基因表達譜，影響靜止、自我更新和終末分化之間的平衡。
• 生酮 / 限制熱量飲食和高脂飲食看似相反，但都能通過匯聚到脂肪酸氧化和過氧化物酶體增殖激活受體相關途徑增加干細胞自我更新；不過，高脂飲食可能導致干細胞不適當增殖和致癌。

對干細胞表觀遺傳的影響

• 代謝改變對干細胞表觀遺傳因素影響顯著。氧化磷酸化相關因子可調節表觀遺傳變化。
• Sirtuin 1 活性對維持多能性很關鍵，參與組蛋白去乙酰化，受 NAD + 濃度（反映干細胞代謝）調節。
• DNA 甲基轉移酶和賴氨酸特異性脫甲基酶 1 的組蛋白及 DNA 甲基化 / 去甲基化取決于一碳代謝和 FAD 濃度，影響多能性與分化基因表達。
• 胚胎期暴露于高血糖會促進 NSC 中的染色質重組、組蛋白 H3 賴氨酸 9 三甲基化和整體 DNA 甲基化，因此建立干細胞培養或 iPSC 系時要考慮代謝 “負擔”，了解細胞系代謝歷史有助于優化移植范例和下游研究。

對干細胞存活、多能性維持和狀態轉變的影響

• 代謝途徑直接促進干細胞存活、多能性維持以及從靜止到增殖的轉變。
• FOXO、mTOR、AMPK 和 sirtuin 信號通路有助于維持靜止干細胞 “池” 并減少氧化應激，但能量變化可能會中斷這些通路的信號傳導。
• 脂肪酸代謝在干細胞生物學中有核心作用，丙二酰輔酶 A 減少脂肪酸氧化可促進從靜止到增殖，脂肪酸合酶活性促進成體神經發生和增殖。了解代謝對增殖和分化的貢獻有助于提高干細胞存活率和改善治療結果。

干細胞生態位和對培養和移植的代謝反應

體外培養和操作本身會影響干細胞代謝和隨后的性能。

體外培養對干細胞代謝和性能的影響

• 體外培養和操作會影響干細胞代謝和后續性能。內源性干細胞存在于特定生態位，有明確的環境因素和代謝途徑利用率。
• 部分干細胞群依賴葡萄糖，優先糖酵解，常在相對缺氧環境下；轉換為氧化磷酸化與常氧環境下的終末分化有關。
• 體外擴增干細胞通常被視為優勢，但大多數體外培養在大氣氧氣水平下，會使干細胞代謝轉換為氧化磷酸化。暴露于高氧水平并轉為有氧呼吸可能在細胞再移植到受損、缺氧組織時產生有害影響。

細胞移植目的地環境對干細胞的影響

• 細胞移植目的地環境通常不利，會出現血流改變、營養物質和毒素穿梭受損、炎癥變化等情況。
• 在小鼠脊髓損傷模型中，NSC 移植后的分化受小膠質細胞表型影響。基線時，周圍小膠質細胞呈 M1 促炎表型，NSC 傾向于向星形膠質細胞分化；而在醛糖還原酶抑制或缺乏的小鼠脊髓損傷模型中，小膠質細胞呈 M2 表型，NSC 向神經元表型分化，運動功能改善。
• 醛糖還原酶催化葡萄糖轉化為山梨醇，與小膠質細胞激活有關。干細胞移植接受者的代謝因素會影響炎癥環境，進而影響移植干細胞的分化和存活。這些研究凸顯了理解干細胞與宿主代謝微環境相互作用的重要性，對優化細胞療法療效和轉化很關鍵。

干細胞預處理

干細胞在缺血性中風中的問題：在缺血性中風急性移植時，干細胞面臨缺氧、興奮性毒性和炎癥等惡劣環境，內源性和外源性干細胞死亡率高。

干細胞預處理方法

• 基因改造或工程生物材料等方法可對干細胞進行 “預處理”。
• 缺氧培養條件可改善干細胞代謝特征，其機制與缺氧誘導因子 HIF-1α 和 HIF-1β 激活等多因素有關，缺氧后葡萄糖轉運蛋白 GLUT3 和葡萄糖 – 6 – 磷酸轉運蛋白會被 HIF-1α 誘導，其他介質還包括 EPO、連接蛋白半通道形成和 ATP 釋放等。
• 可通過暴露于米諾環素、強力霉素、白細胞介素 6 等化合物或直接電刺激等誘導干細胞預處理，生長因子分泌和 / 或血管生成參與其中，AMPK 激活劑二甲雙胍對干細胞移植有益，可改善干細胞增殖分化并降低 HLA – A 表達，減少移植排斥，體現了復雜的代謝相互作用。

結論

用于治療神經系統疾病的干細胞療法會對中樞神經系統以及干細胞本身產生一系列代謝影響（圖 1和2）。

代謝影響的復雜性：用于治療神經系統疾病的干細胞療法，不僅會對中樞神經系統產生代謝影響，還會作用于干細胞自身。正常代謝、代謝受損與神經系統疾病間的相互作用本就復雜且認知有限，而干細胞因與局部微環境及全身過程的代謝相互作用，進一步增加了潛在代謝和病理途徑組合的復雜性。

治療潛力：利用干細胞的細胞功能對宿主代謝產生治療影響，是治療各類神經系統疾病頗具前景的范例。同時，對局部環境影響干細胞代謝的新認知，或能優化干細胞治療的療效。

研究展望：該領域需開展更詳細、高質量的研究。正在進行的研究有望在將干細胞療法轉化應用于神經系統疾病和損傷治療方面取得重大進展。隨著對干細胞與大腦代謝參數相互作用理解的深入，干細胞治療成功率有望提高。

參考資料：Sakowski SA, Chen KS. Stem cell therapy for central nervous system disorders: Metabolic interactions between transplanted cells and local microenvironments. Neurobiol Dis. 2022 Oct 15;173:105842. doi: 10.1016/j.nbd.2022.105842. Epub 2022 Aug 18. PMID: 35988874; PMCID: PMC10117179.

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