缺血性腦卒中是威脅人類健康的主要疾病之一， 具有高發(fā)病率、高致殘率和高病死率等特點。

靜脈溶栓治療和血管內(nèi)治療是目前治療急性腦梗死最有效的方法，但治療時間窗短，易出現(xiàn)出血并發(fā)癥結(jié)果卻不盡如人意。不同類型的干細胞如胚胎干細胞（ESCs）、 間充質(zhì)干細胞、誘導(dǎo)性多能干細胞和神經(jīng)干細胞（NSCs），作為缺血性卒中后的細胞替代療法被廣泛研究，使腦梗死患者的神經(jīng)修復(fù)成為可能。

神經(jīng)干細胞移植治療缺血性卒中的作用

神經(jīng)干細胞作為一種具有自我更新能力的多能細胞，主要通過以下兩種方式治療缺血性卒中：

（1）通過內(nèi)源性神經(jīng)再生使神經(jīng)細胞活化；

（2）通過外源性神經(jīng)干細胞移植，發(fā)揮細胞替代和旁分泌效應(yīng)等多 種功能，促進神經(jīng)再生與修復(fù)。本文對神經(jīng)干細胞移植治療缺血性卒中的作用綜述如下。

神經(jīng)干細胞的概述

神經(jīng)干細胞可分化為神經(jīng)細胞、膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞等，在腦缺血治療中發(fā)揮重要作用。神經(jīng)干細胞可以通過以下3種方式獲得：

• （1）從胚胎或成年的腦組織中獲得。在成年哺乳動物中，神經(jīng)再生主要出現(xiàn)在含有大量NSCs的“niches”腦區(qū)，包括海馬齒狀回亞顆粒區(qū)（SGZ）和側(cè)腦室的室管膜下區(qū)（SVZ）。但胚胎或成年腦組織中的神經(jīng)干細胞含量和增殖能力有限，不適于大規(guī)模應(yīng)用 。
• （2）利用誘導(dǎo)性多能干細胞技術(shù)誘導(dǎo)獲得。通過導(dǎo)入特定的轉(zhuǎn)錄因子將終末分化的體細胞重新編程為神經(jīng)干細胞，從而避免移植后的免疫排斥反 應(yīng)。其與胚胎干細胞相比，產(chǎn)生的倫理問題更少。但誘 導(dǎo)性多能干細胞在誘導(dǎo)過程中可能會產(chǎn)生基因突變，導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定，移植到體內(nèi)后具有致瘤的風(fēng)險。
• （3）通過誘導(dǎo)胚胎干細胞分化獲得。胚胎干細胞是早期胚胎或原始性腺中分離出來的一類細胞，通過激活相關(guān)基因（如ZFP57），可使其分化為NSCs。但胚胎干細胞來源少，移植后容易產(chǎn)生免疫 排斥反應(yīng)，同時，該獲取方式存在一定的倫理問題。

缺血性卒中后激活內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生

缺血性卒中會引發(fā)一系列病理生理級聯(lián)反應(yīng)， 如興奮性毒性、線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)異常折疊、 氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)等，最終導(dǎo)致神經(jīng)細胞變性和死亡。上述反應(yīng)會加重腦損傷，但缺血性卒中也刺激SVZ和SGZ中的神經(jīng)發(fā)生，有利于大腦神經(jīng)損傷的恢復(fù)。在全腦或局灶性腦缺血后，SVZ中的NSCs可發(fā)生增殖，遷移至腦損傷區(qū)域，分化為成熟神經(jīng)細胞。成年哺乳動物SVZ和SGZ中的神經(jīng)干細胞在缺血性卒中后2～5d開始增殖，7~8d時增殖能力達到峰值，并持續(xù)約30d。

Liu等對沙土鼠短暫全腦缺血模型進行研究發(fā)現(xiàn)，缺血后第26天，腦內(nèi)開始出現(xiàn)具有神經(jīng)細胞特征的新生細胞，從SGZ遷移到顆粒細胞層，可至少存活7個月。

Krｅuzbｅrｇ等發(fā)現(xiàn)， 大鼠大腦中動脈閉塞（MCAO）后能誘導(dǎo)來源于SVZ的成神經(jīng)細胞遷移至皮質(zhì)，并分化為成熟的神經(jīng)細胞。有研究結(jié)果表明， 基質(zhì)細胞衍生因子1是成神經(jīng)細胞遷移的主要調(diào)節(jié)因子，通過與趨化因子（C-X-C基序）受體4相互作用，調(diào)節(jié)成神經(jīng)細胞的遷移，當(dāng)發(fā)生缺血性卒中后，SVZ中的神經(jīng)祖細胞可能通過激活基質(zhì)細胞衍生因子1-趨化因子（C-X-C基序）受體4信號通路，破壞SVZ中神經(jīng)干細胞的正常遷移模式，導(dǎo)致神經(jīng)干細胞向損傷區(qū)域遷移，從而促進缺血損傷區(qū)域的自我修復(fù)。上述研究結(jié)果表明，SVZ中的神經(jīng)干細胞在缺血性卒中后被激活，并在不同的信號因子誘導(dǎo)下發(fā)生增殖和遷移，替代死亡的神經(jīng)細胞，但即使缺血性卒中后神經(jīng)干細胞可以分化為新生神經(jīng)細胞，其在腦缺血灶中仍難以存活。

神經(jīng)干細胞移植對缺血性卒中后內(nèi)源性神經(jīng)再生的影響

內(nèi)源性神經(jīng)干細胞大多不能修復(fù)或替代缺血損傷的神經(jīng)細胞，因此，移植外源性神經(jīng)干細胞輔助內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的發(fā)生，可能是改善缺血性卒中后神經(jīng)損傷的一種有效方法。選擇合適的移植方式對于提高缺血性卒中后神經(jīng)干細胞移植的治療效果至關(guān)重要。

研究表明，在不同的神經(jīng)干細胞移植途徑中，局部（腦內(nèi)或腦室內(nèi)）注射對內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生的影響最為顯著。通過靜脈途徑移植神經(jīng)干細胞對內(nèi)源性神經(jīng)再生的刺激弱于局部移植，缺血腦實質(zhì)內(nèi)無法有效積聚神經(jīng)干細胞。在光化學(xué)誘導(dǎo)的缺血性卒中24h后，通過尾靜脈將小鼠胚胎干細胞來源的神經(jīng)干細胞移植到免疫抑制的大鼠體內(nèi)，結(jié)果表明，神經(jīng)干細胞移植對缺血性卒中后SVZ的神經(jīng)發(fā)生并未產(chǎn)生影響，海馬齒狀回新生神經(jīng)細胞反而減少。局部注射外源性神經(jīng)干細胞可使大量神經(jīng)干細胞存活， 移植區(qū)域神經(jīng)營養(yǎng)因子的濃度提高，有利于內(nèi)源性神經(jīng)再生。

在缺血性卒中不同時期，將神經(jīng)干細胞直接移植到缺血腦實質(zhì)，可有效刺激大鼠的內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生，減輕 缺血性損傷。

因此，外源性神經(jīng)干細胞的移植可以刺激或增強缺血性卒中后的內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生，提高缺血性卒中后遷移至缺血損傷區(qū)域的神經(jīng)干細胞存活率，從而有效改善神經(jīng)功能。

神經(jīng)干細胞移植缺血性卒中后的神經(jīng)保護作用機制

神經(jīng)干細胞移植到體內(nèi)主要通過兩種方式發(fā)揮神經(jīng)保護作用，即

• （1）直接作用：參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能性神經(jīng)替代；
• （2）間接作用：旁分泌效應(yīng)，即神經(jīng)干細胞合成治療性基因產(chǎn)物，在腦損傷后為宿主腦組織提供神經(jīng)營養(yǎng)支持，抑制炎性反應(yīng)，增強內(nèi)源性修復(fù)作用等，從而促進腦損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)。

細胞替代作用

通過神經(jīng)發(fā)生直接替代受損的神經(jīng)細胞是神經(jīng)干細胞移植治療卒中患者康復(fù)的主要機制。Jin等在大鼠一側(cè)大腦中動脈遠端閉塞3周后，將生物材料包裹的來源于人胚胎干細胞的神經(jīng)祖細胞原位移植到大腦皮質(zhì)梗死區(qū)，8周后發(fā)現(xiàn)，大鼠的皮質(zhì)梗死體積縮小，運動和感覺功能改善，空間學(xué)習(xí)和記憶能力增強，其作用可能與部分神經(jīng)干細胞分化為成熟神經(jīng)細胞，從而替代受損神經(jīng)細胞有關(guān)。此外，移植的神經(jīng)干細胞可與腦內(nèi)神經(jīng)細胞建立纖維聯(lián)系，改善缺血性卒中大鼠的神經(jīng)功能。

上述研究表明，移植的神經(jīng)干細胞可以通過細胞替代作用，構(gòu)建新的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，對缺血性卒中的治療產(chǎn)生有益影響。但由于移植細胞的存活總數(shù)遠低于卒中導(dǎo)致的神經(jīng)細胞損失數(shù)量，因此提高移植細胞的存活率以及分化為神經(jīng)細胞的能力至關(guān)重要。目前可供選擇的方式包括選擇合適的免疫抑制劑，應(yīng)用輔助藥物改善移植區(qū)微環(huán)境和優(yōu)化供受體的選擇以及與轉(zhuǎn)基因技術(shù)的結(jié)合，給予外源性營養(yǎng)因子等，未來可在優(yōu)化干細胞的基因序列、載體連接、蛋白質(zhì)重組技術(shù)誘導(dǎo)神經(jīng)干細胞分化等方面開展研究。

旁分泌效應(yīng)

移植后的神經(jīng)干細胞需要分化為功能性神經(jīng)細胞并整合到宿主的神經(jīng)回路中才能改善神經(jīng)功能。 然而，有研究表明，在神經(jīng)干細胞移植后，即使沒有分化為神經(jīng)細胞，或移植后分化的成熟神經(jīng)細胞數(shù)量有限，神經(jīng)干細胞仍產(chǎn)生和分泌各種免疫因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而改善神經(jīng)功能。多項動物模型的卒中臨床前研究結(jié)果顯示，神經(jīng)干細胞通過抑制炎性級聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮修復(fù)作用。

此外，移植的神經(jīng)干細胞細胞分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子，如膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，可以為損傷的腦實質(zhì)提供營養(yǎng)支持，促進神經(jīng)功能修復(fù)。

綜上所述，作為一種具有自我更新能力的多能細胞，神經(jīng)干細胞可分化為不同類型的神經(jīng)細胞，在缺血性卒中后的神經(jīng)功能修復(fù)中發(fā)揮作用。缺血性卒中后給予外源性神經(jīng)干細胞，可以在急性期發(fā)揮神經(jīng)保護作用，可在慢性期替代已損傷的組織。因此，深入研究神經(jīng)干細胞移植后在缺血性卒中的修復(fù)作用及其機制，將為干細胞移植的臨床轉(zhuǎn)化提供有力的證據(jù)。

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