干細(xì)胞療法治療兒科疾病之脊髓損傷

背景和目的

干細(xì)胞療法是一種再生醫(yī)學(xué)方式，有可能通過促進(jìn)組織再生或調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來降低發(fā)病率和死亡率。調(diào)查干細(xì)胞療法在兒科疾病中的功效和安全性的臨床試驗(yàn)數(shù)量的增加導(dǎo)致了該領(lǐng)域的進(jìn)步。目前，多種來源和類型的干細(xì)胞已被用于治療兒科疾病。本綜述旨在向研究人員和臨床醫(yī)生通報(bào)干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)。我們討論不同類型的干細(xì)胞和針對(duì)脊髓損傷的廣泛干細(xì)胞治療的試驗(yàn)，重點(diǎn)關(guān)注該領(lǐng)域的結(jié)果和進(jìn)展。

方法

于2022年10月28日使用以下醫(yī)學(xué)主題標(biāo)題 (MeSH) 術(shù)語“干細(xì)胞”或“干細(xì)胞療法”以及年齡過濾器<18歲對(duì) PubMed和ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了檢索。我們的搜索僅限于2000年至2022年期間出版的出版物。

脊髓損傷（SCI）

SCI的原因與TBI類似，其中創(chuàng)傷性損傷是最常見的形式。導(dǎo)致癱瘓和許多其他使人衰弱的系統(tǒng)功能障礙（例如消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)）的神經(jīng)損傷負(fù)擔(dān)增加了對(duì)SCI細(xì)胞治療研究的關(guān)注。與TBI類似，SCI的特點(diǎn)是急性損傷，隨后是繼發(fā)性損傷和神經(jīng)炎癥的復(fù)雜級(jí)聯(lián)反應(yīng)。研究干細(xì)胞治療脊髓損傷的實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)主要集中于使用自體骨髓干細(xì)胞、MSC、間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞衍生的EV和人類神經(jīng)細(xì)胞。SCI臨床試驗(yàn)主要針對(duì)美國(guó)脊柱損傷協(xié)會(huì) (ASIA) A級(jí)運(yùn)動(dòng)和感覺功能完全喪失損傷以下的成年人群或B級(jí)運(yùn)動(dòng)完全喪失的成年人群。

骨髓基質(zhì)細(xì)胞

各個(gè)研究小組對(duì)自體BMMNC的治療效果和不良反應(yīng)進(jìn)行了研究。

2012年，一個(gè)研究小組評(píng)估了患有無法治愈的神經(jīng)系統(tǒng)疾病和損傷（包括SCI）的兒科患者接受BMNCS治療后神經(jīng)系統(tǒng)的改善情況。自體BMMNC肌內(nèi)或鞘內(nèi)注射。在15個(gè)月的隨訪中，參與本研究的所有4例SCI病例的肌肉力量和膀胱收縮均有不同程度的改善。

2020年，開展了一項(xiàng)針對(duì)亞急性和慢性SCI患者的開放標(biāo)簽研究。該研究包括11名18歲以下的兒童患者。BMMNC通過腰椎穿刺給藥，約9個(gè)月后對(duì)患者進(jìn)行隨訪。患者在平衡、軀干穩(wěn)定性、上肢功能、活動(dòng)能力、感覺和腸/膀胱功能方面表現(xiàn)出癥狀改善。研究發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)、多劑量BMMNC和年輕患者與更好的治療結(jié)果相關(guān)。

間充質(zhì)干細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞作為脊髓損傷的潛在療法已被廣泛研究。MSC移植治療SCI的臨床試驗(yàn)也顯示出可喜的結(jié)果。總的來說，動(dòng)物研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以改善脊髓損傷后的功能恢復(fù)并減少炎癥和組織損傷。最近的一項(xiàng)研究表明，在大鼠SCI模型中輸注人臍帶 (hUC) 衍生的MSC可以改善運(yùn)動(dòng)功能，并導(dǎo)致劑量依賴性脊髓損傷減少。

2021年發(fā)表的一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)表明，每月進(jìn)行同種異體hUC-MSC蛛網(wǎng)膜下腔移植可顯著且穩(wěn)定地改善針刺、輕觸、運(yùn)動(dòng)和括約肌評(píng)分。總體而言，現(xiàn)有證據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞作為脊髓損傷的治療方法具有廣闊的前景。然而，還需要針對(duì)兒科的進(jìn)一步研究和臨床試驗(yàn)。

最近，研究人員一直在研究MSC衍生的EV在SCI中的治療功效。在動(dòng)物模型中，給予EV可減少炎癥反應(yīng)，顯著改善運(yùn)動(dòng)恢復(fù)和機(jī)械敏感性閾值。此外，骨髓MSC衍生的外泌體抑制A1神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞活化和小膠質(zhì)細(xì)胞中一氧化氮的釋放。發(fā)現(xiàn)治療組的動(dòng)物神經(jīng)膠質(zhì)疤痕形成和神經(jīng)元凋亡減少。

神經(jīng)干細(xì)胞

使用來自嗅粘膜的神經(jīng)干細(xì)胞和嗅鞘細(xì)胞的干細(xì)胞療法已在動(dòng)物模型和人體臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。自體嗅粘膜移植被認(rèn)為是實(shí)用且相對(duì)安全的，盡管它們與外科手術(shù)的不良反應(yīng)有關(guān)。

人體臨床試驗(yàn)顯示出有希望的結(jié)果；在一項(xiàng)研究中，所有7名參與者的ASIA運(yùn)動(dòng)評(píng)分均有所改善，其中6名參與者在自體移植后ASIA感覺神經(jīng)評(píng)分有所改善。

在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，20名參與者中有11名的ASIA評(píng)分有所改善，所有測(cè)試參與者（13名參與者）的脊髓損傷步行指數(shù)和功能獨(dú)立測(cè)量都有改善。由于兒科SCI患者不是這些臨床研究的重點(diǎn)，因此需要更多的研究來確定該人群的治療效果和潛在的不良反應(yīng)。

參考資料：El Sayed R, Shankar KM, Mankame AR, Cox CS Jr. Innovations in cell therapy in pediatric diseases: a narrative review. Transl Pediatr. 2023 Jun 30;12(6):1239-1257. doi: 10.21037/tp-23-92. Epub 2023 Jun 9. PMID: 37427072; PMCID: PMC10326759.

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