間充質干細胞治療4大類肺部疾病的臨床試驗進展及挑戰

間充質干細胞（MSC）療法作為治療各種肺部疾病的潛在方式引起了廣泛關注，包括急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、慢性阻塞性肺?。–OPD）、特發性肺纖維化（IPF），以及COVID-19相關呼吸衰竭。MSCs的治療吸引力在于其獨特的特性：免疫調節、抗炎作用和促進組織再生的能力。

1期和2期臨床試驗已經探索了這些益處，證明了足夠的安全性和有希望的療效證據。然而，盡管有這些最新進展，但仍存在一些挑戰和限制，阻礙了MSC療法在肺部疾病臨床環境中的廣泛應用和持續成功。一些正在進行的研究正在評估MSCs在肺部疾病中的作用（表1）[1]。

表1：ClinicalTrials.gov上列出的正在進行和當前正在招募的研究，研究使用MSCs治療肺部疾病。

間充質干細胞治療4大類肺部疾病的臨床試驗

01、間充質干細胞治療急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）

2024年9月，國際期刊雜志《胸腔疾病雜志》刊發了一篇“間充質干細胞治療急性呼吸窘迫綜合征的療效和安全性——系統評價和薈萃分析”臨床研究文獻綜述。

結果表明：MSC療法具有可靠的安全性，對降低死亡率和改善某些臨床癥狀有顯著影響。此外，在某些方面，它可以緩解ARDS中的炎癥反應。

02、間充質干細胞治療慢性阻塞性肺?。–OPD）

2024年，左為、鐘南山、李時悅三位醫學權威教授在頂級期刊《Science》上公布了P63+ LPC增活移植治療慢阻肺的一期臨床試驗成果。此項研究堪稱全球首個正式發表的基于肺臟再生機制的細胞治療臨床試驗，在慢阻肺治療史上具有里程碑式的意義。

該研究報告了一項對28名患有II至IV期慢性阻塞性肺病 (COPD) 的患者進行肺內P63+祖細胞移植的臨床試驗。通過支氣管鏡刷洗從干預組參與者的氣道基底層分離自體P63+祖細胞，培養3至5周，然后通過支氣管鏡以每公斤體重0.7×106至5.2×106個細胞的速度移植回肺部。研究結束時有20名患者可評估（干預組，n=17；對照組，n=3）。未發生3至5級不良事件 (AE) 或嚴重AE。

雖然干預組參與者記錄了支氣管鏡檢查相關不良事件，但各組之間的其他不良事件并無顯著差異。移植24周后，干預組參與者的氣體交換能力有所改善[肺一氧化碳彌散能力 (DLCO) 與基線相比的變化：+18.2%]，而對照組的氣體交換能力有所下降。此外，干預組參與者在6分鐘內步行距離增加了30米以上。對干預組中有反應和無反應個體分離的祖細胞進行轉錄組分析表明，P63表達水平較高與治療效果相關。

總之，移植培養的P63+肺祖細胞是安全的，可能代表COPD的潛在治療策略。

03、間充質干細胞治療特發性肺纖維化（IPF）

2024年，期刊雜志《Cureus》發表了一項“間充質干細胞治療肺纖維化的應用：范圍綜述?！?/p>

本綜述旨在確定MSC在治療成人PF中的當前用途。該綜述納入了29篇文章，其中四項研究使用了骨髓來源的MSC，兩項研究使用了臍帶來源的MSC，一項研究使用了胎盤來源的MSC，一項研究使用了脂肪來源的MSC。在這些研究中，五項通過靜脈輸注進行治療，兩項使用支氣管內輸注，最后一項使用氣管內方法。

研究發現，使用MSC治療成人PF是安全的，最常見的不良反應是發燒和發冷，給藥后數小時即可緩解。

2025年3月，中國同濟大學醫學院上海市東方醫院（以下簡稱我們）為牽頭的機構進行了一項自體P63+肺祖細胞移植治療特發性肺纖維化：1期臨床試驗。該臨床試驗結果發表在期刊雜志《Stem Cells and Regenerative Medicine》上。

結果表明：P63+基底祖細胞在所有劑量下均安全且耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性或細胞治療相關的嚴重不良事件。三個較高劑量組的患者肺氣體傳輸功能和運動能力均有顯著改善。在較高劑量組患者中觀察到蜂窩狀病變消退。

間充質干細胞治療COVID-19相關呼吸衰竭

2022年11月22日發表在《Medicina》雜志上的一篇題為“Effectiveness of Mesenchymal Stem Cell Therapy for COVID-19-Induced ARDS Patients: A Case Report”文章中，來自韓國元洲醫學院的研究者，完整的報道了一例高齡的新冠病毒感染者接受間充質干細胞移植的過程。

本研究的主要結果是評估COVID-19誘發的ARDS患者移植hBMSC后的安全性、不良事件和療效。

根據肺炎改善情況、PaO2/FiO2和O2飽和度的變化通過放射學方法評估療效。

結果：一名73歲的男性因發燒和疲勞就診于原州塞弗倫斯基督教醫院。患者咽拭子經實時聚合酶鏈反應確診為COVID-19，結果為陽性?；颊哂诘?天出現ARDS。當天進行MSC移植，并于第29天注射。MSC移植后未觀察到過敏反應等早期不良事件。隨后，臨床癥狀、體征和實驗室檢查結果（包括PaO2/FiO 2和O2飽和度）均有所改善。

結論：本病例報告的結果表明，靜脈注射來自骨髓的MSC是安全且可接受的，并且可以為重癥COVID-19患者帶來良好的結果。

間充質干細胞治療肺部疾病在臨床試驗中的挑戰與局限性

間充質干細胞（MSC）治療肺部疾病面臨以下關鍵挑戰與局限：

第一，MSC來源的異質性導致生物變異性顯著。MSC可從骨髓、脂肪、臍帶等多種組織獲取，但不同來源的細胞在增殖能力、分化潛力和分泌活性分子方面差異明顯。這種異質性不僅使臨床試驗結果難以橫向比較，還因供體間及供體內部的差異影響治療方案的普適性。例如，同一干預可能因供體特性不同而療效不一，阻礙了效果的可重復性。

第二，細胞處理和培養條件缺乏標準化。分離、擴增及儲存方法直接影響MSC的治療效果，而傳代次數、培養基成分和冷凍技術等變量會改變細胞表型與功能。當前，實驗室與臨床環境均未形成統一方案，導致臨床前與臨床研究結果不一致，進一步引發監管難題，影響療法質量和安全性評估。

第三，作用機制不明確限制了精準應用。MSC主要通過旁分泌信號、外泌體及可溶性因子調節免疫和組織修復，但具體機制仍不清晰。對宿主免疫系統互動的理解不足，阻礙了給藥方案優化和療效預測。

第四，安全性隱憂及生產監管的復雜性。盡管多數臨床試驗顯示MSC安全性良好，但免疫反應、微栓塞風險及免疫抑制導致的感染風險仍需警惕。同時，規模化生產需保證批次間一致性，而嚴格的監管要求推高了臨床試驗成本與周期。儲存、運輸等物流環節也需精細管理以維持細胞活性，這些因素共同制約了MSC療法的臨床轉化。

盡管仍存在挑戰，但最近的創新正在幫助克服MSC治療肺部疾病的一些關鍵限制。MSC衍生EV的開發提供了一種有希望的替代方案，有可能減輕與全細胞療法相關的一些風險，同時保持治療效果。

此外，人們正在探索生物工程方法，例如對MSCs進行基因改造以增強其歸巢能力或免疫調節功能，以改善治療效果。個性化醫療方法利用患者特定的MSCs并根據個人生物標志物量身定制治療方案，也有望提高MSC療法的療效和安全性。

結論

MSC療法在治療各種肺部疾病方面具有重要前景，可通過免疫調節、抗炎作用和組織再生提供潛在益處。然而，MSC療法的臨床轉化面臨諸多挑戰，包括生物變異性、細胞處理不一致、作用機制不明確、安全問題以及監管和物流障礙。

應對這些挑戰需要采取多方面的方法，包括MSC制劑的標準化、更深入的機制研究、輸送和給藥策略的優化以及成本效益高的制造工藝的開發。

生物工程和個性化醫療的進步，以及建立標準化協議和監管框架的合作努力，對于克服這些障礙至關重要。為了評估細胞療法的治療潛力和臨床療效，仍然需要進行嚴格的雙盲、安慰劑對照的2b/3期試驗。隨著研究的進展，MSC療法可能成為肺部疾病再生醫學的基石，改善這些使人衰弱的疾病患者的預后和生活質量。

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主要參考資料：

[1]:da Silva, M. M. A., Rocco, P. R. M., & Cruz, F. F. (2025). Challenges and limitations of mesenchymal stem cell therapy for lung diseases in clinical trials. Expert Opinion on Emerging Drugs, 1–4. https://doi.org/10.1080/14728214.2025.2489700