隨著干細胞移植技術在肝衰竭治療領域的不斷發(fā)展，其短期成效與長期穩(wěn)固療效的實現(xiàn)機制逐漸受到廣泛關注。肝衰竭是一種嚴重的臨床疾病，傳統(tǒng)治療方法如肝移植面臨著供體短缺、免疫排斥等問題，而干細胞移植作為一種新興的治療手段，展現(xiàn)出巨大的潛力。

近年來，隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，干細胞治療肝硬化具有顯著的潛力和希望。這一顛覆性技術的背后仍存在關鍵問題：

那么，干細胞移植治療肝衰竭的短期效果能否轉化為長期穩(wěn)定？是什么機制和原理讓干細胞治療肝衰竭短期成效轉化為長期穩(wěn)固？如何評估干細胞治療肝衰竭患者的短期療效和長期療效？免疫排斥與個體化差異如何影響療效持續(xù)性？本文基于臨床試驗數(shù)據，深度解析干細胞治療肝衰竭從短期癥狀與肝功能改善到長期穩(wěn)生活質量提升如何實現(xiàn)，為患者與醫(yī)療從業(yè)者提供科學決策依據。

干細胞治療肝衰竭的五大關鍵機制

1、分化為肝細胞樣細胞：干細胞具有多向分化潛能，在肝衰竭的微環(huán)境中，可被誘導分化為肝細胞樣細胞。這些細胞能夠承擔部分肝細胞的功能，如參與物質代謝、合成和分泌血漿蛋白、解毒等，從而補充因肝衰竭而大量受損或死亡的肝細胞，改善肝臟功能。

2、分泌細胞因子和生長因子：干細胞能分泌多種細胞因子和生長因子，如肝細胞生長因子（HGF）、表皮生長因子（EGF）、血管內皮生長因子（VEGF）等。這些因子可以促進內源性肝細胞的再生，增強殘存肝細胞的功能；還能刺激肝臟血管生成，改善肝臟的血液循環(huán)，為肝細胞的再生和修復提供良好的營養(yǎng)供應和氧供。

3、免疫調節(jié)作用：肝衰竭時，肝臟局部及全身處于炎癥反應狀態(tài)，過度的炎癥反應會進一步加重肝細胞損傷。干細胞可以通過調節(jié)免疫細胞的功能來減輕炎癥反應，如抑制 T 細胞、B 細胞的增殖和活化，調節(jié)自然殺傷細胞（NK 細胞）的活性，減少促炎細胞因子（如腫瘤壞死因子 – α、白細胞介素 – 6 等）的分泌，同時增加抗炎細胞因子（如白細胞介素 – 10 等）的產生，從而營造一個有利于肝細胞修復和再生的微環(huán)境。

3、抗纖維化作用：肝衰竭常伴有肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。干細胞可以通過分泌一些抗纖維化因子，如基質金屬蛋白酶及其組織抑制劑等，來調節(jié)細胞外基質的代謝，抑制肝星狀細胞的活化和增殖，減少膠原蛋白等細胞外基質的合成和沉積，從而延緩或減輕肝纖維化的進程，改善肝臟的組織結構和功能。

5、改善肝臟微環(huán)境：干細胞可以歸巢到受損的肝臟組織，通過與肝臟細胞和細胞外基質相互作用，分泌一些生物活性物質來改善肝臟微環(huán)境。它們能夠調節(jié)肝臟內的信號通路，促進細胞間的通訊和相互作用，為肝細胞的存活、增殖和分化創(chuàng)造有利條件，有助于恢復肝臟的正常生理功能。

這些機制共同作用，使得干細胞治療在肝衰竭的治療中展現(xiàn)出顯著的潛力。

評估干細胞治療肝衰竭患者的短期療效和長期療效的標準有哪些？

短期療效評估標準（1-12個月）

臨床癥狀和體征

• 癥狀改善：患者的乏力、納差、惡心、嘔吐等癥狀明顯減輕，體力和精神狀態(tài)有所恢復。
• 體征變化：黃疸減退，表現(xiàn)為皮膚和鞏膜黃染程度減輕；腹水減少，通過腹部超聲或體格檢查可發(fā)現(xiàn)腹水量明顯減少，腹脹癥狀緩解。

肝功能指標

• 血清轉氨酶：谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）等指標明顯下降，提示肝細胞損傷減輕。
• 膽紅素：總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）水平降低，表明肝臟的膽紅素代謝功能有所改善。
• 凝血功能：凝血酶原時間（PT）縮短，國際標準化比值（INR）降低，反映肝臟合成凝血因子的功能逐漸恢復。
• 血清白蛋白：白蛋白水平穩(wěn)定或有所上升，提示肝臟的合成功能得到一定程度的改善。

肝臟影像學檢查

• 超聲檢查：肝臟的大小、形態(tài)及回聲有所改善，門靜脈內徑、脾靜脈內徑可能有所減小，提示肝臟的結構和血流情況逐漸好轉。
• CT 或 MRI 檢查：可更清晰地觀察肝臟的形態(tài)、密度或信號變化，顯示肝臟病變范圍縮小，肝臟實質的均勻性增加。

長期療效評估標準（12個月以上）

生存率：這是評估長期療效的重要指標，統(tǒng)計患者在接受干細胞治療后的 1 年、3 年、5 年等不同時間點的生存率，了解干細胞治療對患者長期生存情況的影響。

肝功能持續(xù)改善

• 肝功能指標穩(wěn)定：各項肝功能指標如 ALT、AST、TBIL、DBIL、白蛋白、PT 等持續(xù)保持在正常范圍或接近正常范圍，且無明顯波動，表明肝臟功能持續(xù)穩(wěn)定好轉。
• 肝臟合成功能恢復：除白蛋白外，其他由肝臟合成的物質如凝血因子、膽堿酯酶等也維持在正常水平，反映肝臟的合成功能得到有效恢復。

生活質量評估

• 身體功能：患者能夠恢復正常的日常活動，如工作、學習、家務勞動等，體力和耐力基本恢復到病前水平，無明顯的身體不適或限制。
• 心理狀態(tài)：患者的心理壓力減輕，焦慮、抑郁等不良情緒得到緩解，對生活的滿意度提高，具有積極的生活態(tài)度。
• 社會活動參與度：患者能夠重新融入社會，正常參與社交活動、娛樂活動等，生活質量得到全面提升。

肝臟組織學檢查：通過肝穿刺活檢，觀察肝臟組織的病理學變化。長期療效良好時，可發(fā)現(xiàn)肝臟組織中的肝細胞再生明顯，肝小葉結構逐漸恢復正常，纖維組織增生減少，炎癥細胞浸潤減輕，甚至可能觀察到肝纖維化程度的逆轉。

并發(fā)癥發(fā)生情況：觀察患者在長期隨訪過程中，是否出現(xiàn)肝性腦病、肝腎綜合征、上消化道出血等并發(fā)癥，以及并發(fā)癥的發(fā)生頻率和嚴重程度。干細胞治療長期有效時，應能降低這些并發(fā)癥的發(fā)生風險，或減輕其嚴重程度，提高患者的生活質量和生存時間。

三、安全性評估

• ?急性反應：短暫發(fā)熱（發(fā)生率＜5%）、注射部位反應（＜2%）。
• ?長期安全性：5年隨訪未發(fā)現(xiàn)腫瘤形成或免疫排斥，肝腎功能指標無異常波動

干細胞移植治療肝衰竭：短期成效到長期穩(wěn)固的療效如何實現(xiàn)？臨床案例解析

短期效果：臨床癥狀和肝功能指標得到改善（1-12個月）

2022年8月25日，湖南長沙的人類干細胞國家工程研究中心，通過誘導人胚胎干細胞分化為肝細胞，為肝病治療提供了一個安全、穩(wěn)定且充足的細胞來源。與湘雅醫(yī)院的臨床合作，讓這一技術有望突破肝衰竭治療的瓶頸。全球首例“利用人胚胎干細胞誘導分化的肝細胞治療急性/慢加急性肝衰竭的安全性臨床研究”項目取得了重大進展。

臨床癥狀和體征改善：接受干細胞治療后1個多月，陳先生各項指標恢復良好，食欲正常，順利出院了。至8月24日，他已經隨訪到干細胞治療后3個月，綜合8個訪試點結果，細胞治療安全且有效。?現(xiàn)在，陳先生的眼球、甲床、四肢都明顯褪去了深黃色。他覺得精神狀態(tài)不錯，每天早晚出門散步鍛煉，早餐能吃得下兩個雞蛋加一碗面條。

除陳先生外，第二例患者已于7月18日開展治療，目前無不良反應，消化道癥狀減輕，凝血功能及肝功能顯著改善，即將出院。

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2024年8月25日，湖北文理學院附屬醫(yī)院聯(lián)合襄陽市中心醫(yī)院在國內期刊《臨床肝膽病雜志》上發(fā)表了一篇關于《間充質干細胞對慢加急性肝衰竭治療效果的Meta分析》的研究結果。

間充質干細胞治療24周后，患者肝功能指標改善。

肝功能指標改善：干細胞治療可提高ACLF患者8周生存率、12周生存率、24周生存率、48周生存率；可降低治療后4周的TBi水平；提高治療后4周、24周的Alb水平。

安全性評估：共6篇文獻對不良事件進行了評價,無嚴重不良事件發(fā)生。

結論：間充質干細胞治療后，患者的肝功能和生存率顯著改善，可以滿足干細胞治療肝衰竭短期療效的目標。

長期療效：肝功能持續(xù)改善并促進肝細胞增殖（12個月以上）

2012年10月11日，北京 302 醫(yī)院肝移植研究中心在國際期刊《Stem Cell Translational Medicine》上發(fā)布了一篇《人類間充質干細胞輸注安全且可改善急性慢性肝衰竭患者的肝功能》的研究結果。

間充質干細胞治療18個月的隨訪期間，患者肝功能改善，肝細胞增殖，未發(fā)生嚴重不良事件。

降低了肝衰竭患者的 MELD 評分：在第4、8和12周，UC-MSC治療患者的MELD評分下降幅度大于對照組。

改善肝功能并減輕肝損傷：在第一次 UC-MSC 輸血后 12 周，與基線組和對照組相比，ALB 水平顯著升高。相比之下，在對照組中，ALB 水平在 48 周的隨訪期間沒有出現(xiàn)任何明顯變化。在第一次 UC-MSC 輸血后 12 周，CHE 水平也顯著增加；這種增加發(fā)生得比對照組更早（對照組在第 36 周發(fā)生）。此外，首次UC-MSC治療后1周，PTA水平即顯著升高，且升高時間早于對照組（首次治療后4周）。此外，UC-MSC治療組的PTA水平在第2、4、8、36、48周時間點均高于對照組，提示UC-MSC輸注可能更早地改善ACLF患者的凝血酶功能。

促進肝細胞增殖：α-FP 水平從基線時的 14 ng/ml 增加到第一次 UC-MSC 治療后 1 周的 7,170 ng/ml，并且在隨后的 8 周隨訪中保持在高水平。

安全性評估：兩名患者在 UC-MSC 輸注后 2-6 小時內出現(xiàn)自限性發(fā)熱（體溫 37°C-38°C），但在 12 小時內恢復，無需任何額外治療。對照組中，沒有患者發(fā)燒。在隨訪期間，接受 UC-MSC 治療的患者未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥或副作用。

結論：間充質干細胞治療18個月的隨訪期間，患者肝功能改善，肝細胞增殖，未發(fā)生嚴重不良事件。可以達到干細胞治療肝衰竭長期療效的目標。

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2016年12月，昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院在國際期刊《Stem Cell Rev Rep》上發(fā)布了一篇《臍帶間充質干細胞移植治療乙肝病毒相關慢性肝衰竭急性發(fā)作并接受血漿置換和恩替卡韋治療：一項為期 24 個月的前瞻性研究》的研究結果。

間充質干細胞移植24個月的隨訪期間，患者肝功能持續(xù)改善，未發(fā)生嚴重不良事件。

肝功能持續(xù)改善：移植后4周A組白蛋白、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、總膽紅素、直接膽紅素、凝血酶原時間（PT）、國際標準化比率（INR）和終末期肝病模型評分均顯著改善。A組的白蛋白、PT和INR水平在24個月時也顯著改善（p < 0.05）。A組24個月累計生存率顯著高于B組。

安全性評估：A 組中 UC-MSC 移植的成功率為 100%。未在任何患者中觀察到嚴重不良事件。

結論：間充質干細胞移植24個月的隨訪期間，患者肝功能持續(xù)改善，未發(fā)生嚴重不良事件。可以達到干細胞治療肝衰竭長期療效的目標。

影響干細胞治療肝硬化長期療效的因素有哪些？

患者自身因素

• 病因：不同病因導致的肝衰竭對干細胞治療效果有影響。例如，由病毒感染引起的肝衰竭，若病毒未得到有效控制，可能會持續(xù)對肝臟造成損傷，影響干細胞治療的長期效果；而藥物性肝衰竭，在去除藥物誘因后，干細胞治療的效果可能相對較好。
• 病情嚴重程度：肝衰竭病情越嚴重，肝臟損傷范圍越大，剩余正常肝細胞越少，干細胞治療面臨的修復任務越艱巨。
• 個體免疫狀態(tài)：患者的免疫系統(tǒng)對干細胞治療效果至關重要。如果患者免疫功能低下，可能無法有效清除病原體，易發(fā)生感染等并發(fā)癥，影響肝臟恢復；而免疫反應過強，可能會對植入的干細胞產生免疫排斥，降低干細胞的存活率和功能。

干細胞相關因素

• 細胞來源：不同來源的干細胞具有不同的特性和分化潛能。例如，骨髓間充質干細胞來源豐富，獲取相對容易，免疫原性低；而胚胎干細胞雖然分化潛能強，但存在倫理爭議和免疫排斥風險。目前臨床常用的是自體或異體的間充質干細胞，其來源的差異會影響治療效果。
• 細胞質量：干細胞的活力、純度、分化能力等質量指標直接關系到治療效果。高質量的干細胞應具有良好的增殖能力和多向分化潛能，能夠在肝臟微環(huán)境中準確分化為肝細胞樣細胞，并發(fā)揮修復功能。如果干細胞在采集、培養(yǎng)、儲存過程中受到污染或操作不當，導致細胞質量下降，將影響長期療效。
• 細胞劑量：合適的細胞劑量對于治療效果至關重要。劑量過低，可能無法提供足夠的細胞數(shù)量來修復受損肝臟；劑量過高，則可能增加不良反應的發(fā)生風險，如引起局部炎癥反應或形成腫瘤等。

治療過程相關因素

• 移植途徑：常見的干細胞移植途徑有肝內注射、靜脈輸注、脾內注射等。不同途徑各有優(yōu)缺點，肝內注射可使干細胞直接到達病變部位，但操作難度較大；靜脈輸注操作簡便，但干細胞可能在肺部等其他器官被截留，影響到達肝臟的細胞數(shù)量；脾內注射可能會引起脾功能亢進等并發(fā)癥。
• 治療時機：干細胞治療的時機對長期療效有顯著影響。一般來說，在肝衰竭早期，肝臟損傷尚未完全不可逆，此時進行干細胞治療，干細胞更容易發(fā)揮修復作用；而在肝衰竭晚期，肝臟組織結構嚴重破壞，并發(fā)癥較多，干細胞治療的效果可能會受到限制。
• 聯(lián)合治療：干細胞治療聯(lián)合其他治療方法，如藥物治療、人工肝支持系統(tǒng)等，可能會提高治療效果。例如，在干細胞治療的同時，使用抗炎藥物可以減輕肝臟炎癥反應，為干細胞的存活和分化創(chuàng)造良好的微環(huán)境；人工肝支持系統(tǒng)可以暫時替代肝臟功能，清除體內毒素，為干細胞治療爭取時間。

總結

總之，干細胞移植治療肝衰竭從短期成效邁向長期穩(wěn)固療效的征程充滿挑戰(zhàn)與希望。通過深入剖析患者個體差異，精準把控干細胞的來源、質量與移植劑量，結合科學優(yōu)化的移植途徑與恰到好處的治療時機，再協(xié)同術后精心護理及規(guī)律隨訪，多管齊下，方能為肝衰竭患者點亮生命新曙光。

臨床實踐中的諸多案例見證了這一療法的潛力，從術后短期內黃疸指標的改善、凝血功能的初步恢復，到歷經數(shù)年隨訪觀察下肝臟結構逐步趨于正常、患者生活質量顯著提升，都在訴說著干細胞治療的力量。

參考資料：

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2、丁航,李小芬,熊艷,等.間充質干細胞對慢加急性肝衰竭治療效果的Meta分析[J].臨床肝膽病雜志,2024,40(08):1646-1652.

3、Shi M, Zhang Z, Xu R, Lin H, Fu J, Zou Z, Zhang A, Shi J, Chen L, Lv S, He W, Geng H, Jin L, Liu Z, Wang FS. Human mesenchymal stem cell transfusion is safe and improves liver function in acute-on-chronic liver failure patients. Stem Cells Transl Med. 2012 Oct;1(10):725-31. doi: 10.5966/sctm.2012-0034. Epub 2012 Oct 11. PMID: 23197664; PMCID: PMC3659658.

4、Li YH, Xu Y, Wu HM, Yang J, Yang LH, Yue-Meng W. Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Hepatitis B Virus Related Acute-on-Chronic Liver Failure Treated with Plasma Exchange and Entecavir: a 24-Month Prospective Study. Stem Cell Rev Rep. 2016 Dec;12(6):645-653. doi: 10.1007/s12015-016-9683-3. PMID: 27687792.

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