介紹：間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 是非造血來源的細胞，具有分化成多種間充質(zhì)譜系的能力，即軟骨細胞、成骨細胞和脂肪細胞。MSCs存在于許多組織中，包括間充質(zhì)組織（骨、脂肪組織、結(jié)締組織）、臍帶和包括肝臟、脾臟和肺在內(nèi)的多個器官。

體外細胞培養(yǎng)和動物研究表明，間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (MSCs) 具有改變免疫反應(yīng)和增強組織修復(fù)的能力。MSCs的這些特性為研究其治療包括COPD在內(nèi)的多種疾病的潛力提供了依據(jù)。

間充質(zhì)干細胞：一種治療慢性阻塞性肺疾病的新療法？

臨床前數(shù)據(jù)表明MSCs可有效治療多種呼吸系統(tǒng)疾病，包括肺動脈高壓、哮喘、閉塞性細支氣管炎、特發(fā)性肺纖維化 (IPF)、急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 和支氣管肺發(fā)育不良 (BPD)。迄今為止，在有限數(shù)量的IPF、ARDS或BPD患者中進行的臨床試驗表明，MSCs給藥（靜脈內(nèi)或氣管內(nèi)）是安全的，但尚未證明MSC給藥的臨床益處。因為慢性阻塞性肺病（COPD）的特征是炎癥、氣道重塑和肺結(jié)構(gòu)破壞，可以誘導(dǎo)抗炎再生環(huán)境的細胞群的臨床潛力似乎是顯而易見的。事實上，在臨床前研究的支持下，基于在免疫疾病方面有希望的結(jié)果，間充質(zhì)干細胞已經(jīng)在COPD患者中進行了研究。

間充質(zhì)干細胞治療慢性阻塞性肺病的作用機制

間充質(zhì)干細胞在體外肺損傷模型中的作用

抗炎作用：MSCs的抗炎作用已在體外進行了廣泛的研究。這些包括 MSCs 對先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細胞的影響，以及蛋白酶和蛋白酶抑制劑之間平衡的調(diào)節(jié)。

MSCs的免疫調(diào)節(jié)作用包括抑制T細胞和B細胞增殖、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性B細胞和T細胞以及使單核細胞/巨噬細胞和樹突狀細胞偏向抗炎和耐受性表型。這些作用是通過直接的細胞間接觸（例如，通過MSC和T細胞相互作用的程序性死亡）、通過吲哚胺2,3-雙加氧酶表達和COX2介導(dǎo)的前列腺素E2改變氨基酸和脂質(zhì)代謝來發(fā)揮的(PGE2) 產(chǎn)生和分泌因子，包括轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β) 和肝細胞生長因子 (HGF)。

抗菌作用：除了抗炎作用外，MSCs還具有抗菌作用。這些包括 MSCs對細菌生長的直接抑制作用和通過分泌激活其他（炎癥）細胞的免疫介質(zhì)的間接作用。

肺上皮和內(nèi)皮修復(fù)：肺上皮和內(nèi)皮損傷的體外模型表明，MSCs可以預(yù)防損傷并恢復(fù)受損的單層細胞。

總之，體外研究表明，MSCs發(fā)揮一系列與COPD相關(guān)的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，包括改善蛋白酶/蛋白酶抑制劑平衡、與巨噬細胞的相互作用和抗菌作用。此外，MSCs通過增加增殖和遷移以及減少細胞凋亡來增強體外肺上皮和內(nèi)皮細胞模型中的傷口愈合。MSC-CM發(fā)揮與MSCs相似的作用的觀察結(jié)果支持了MSCs的旁分泌作用，但仍有許多活性因素需要闡明。此外，未來的研究應(yīng)側(cè)重于MSCs的預(yù)處理，以增強其再生和遷移潛力。

干細胞移植治療慢性阻塞性肺病的臨床試驗

使用MSC治療COPD或肺氣腫的興趣已轉(zhuǎn)化為臨床試驗。COPD的第一項細胞治療研究是一項在四名受試者中使用粒細胞集落刺激因子治療收集的自體骨髓單個核細胞 (BMMC) 的非對照研究。

Weiss等人在中度至重度COPD (GOLD II-III) 患者中進行了第一項使用MSCs的試驗：四次靜脈輸注同種異體骨髓來源的MSCs(BM-MSCs) 治療的安全性和有效性在一項雙盲研究中，對62名患者的一組非HLA匹配的供體（Prochymal）與安慰劑進行了比較。輸液（100×10⁶細胞/輸液）在所有患者中均具有良好的耐受性，并且沒有報告與細胞療法相關(guān)的臨床相關(guān)不良事件。間充質(zhì)干細胞治療對臨床參數(shù)沒有影響，包括肺功能和生活質(zhì)量。在第一次輸注后長達1個月，C反應(yīng)蛋白 (CRP) 水平顯著下降。

下一項研究MSC在重度至極重度COPD (GOLDIII-VI) 患者中的安全性的臨床試驗由我們自己的小組進行。該研究方案是圍繞有資格接受雙側(cè)肺減容手術(shù)的患者設(shè)計的。自體MSCs（1-2×106個細胞/kg體重）在兩次手術(shù)干預(yù)之間靜脈內(nèi)給藥兩次，因此可以比較MSC給藥前后獲得的肺組織。七名患者完成了研究方案，沒有發(fā)生與治療相關(guān)的不良事件。

最后，一項旨在評估MSC對重度至極重度COPD (GOLD III-IV) 置入支氣管內(nèi)瓣膜 (EBV) 引起的局部炎癥影響的臨床試驗證明了異基因 BM-MSCs (100×10) 支氣管內(nèi)滴注的安全性6個細胞）在EBV放置之前，與鹽水處理的對照（每組5名患者）相比。在MSC治療組中，血清CRP濃度顯著改善長達90天的隨訪。然而，鑒于研究設(shè)計，這項研究不能被視為一項專注于間充質(zhì)干細胞治療慢阻肺的研究。

結(jié)論

臨床前研究表明，使用間充質(zhì)干細胞進行細胞治療是一種潛在的 慢性阻塞性肺病（COPD）治療新策略。體外和體內(nèi)研究都證明了MSCs的再生潛力，這反映在它們在動物模型中誘導(dǎo)氣道上皮和內(nèi)皮修復(fù)以及恢復(fù)肺氣腫肺組織結(jié)構(gòu)的能力上。這些作用與靶細胞增殖和遷移的增加以及細胞凋亡的減少有關(guān)。

此外，MSC在臨床前COPD模型中調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抑制炎癥反應(yīng)并影響蛋白酶/蛋白酶抑制劑平衡，有利于組織穩(wěn)態(tài)。目前，缺乏有效的干預(yù)措施來恢復(fù)COPD的肺功能將成為這些和其他治療這種高度流行疾病的創(chuàng)新方法的重要驅(qū)動力。

未來發(fā)展方向

2019年，我國《人自體支氣管基底層細胞移植治療慢性阻塞性肺病的實驗性醫(yī)學(xué)研究》干細胞臨床研究項目獲得備案。

2021年6月，據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)公布消息，REGEND001細胞自體回輸制劑，獲得藥監(jiān)局頒發(fā)的《藥物臨床試驗批準(zhǔn)通知書》（批件號：CXSL2100091），用于開展針對肺彌散功能障礙的慢性阻塞性肺病（COPD）的臨床試驗。

目前眾多臨床研究表明，干細胞治療慢性阻塞性肺病（COPD）安全有效，能夠使重癥、危重癥患者呼吸困難很快得到緩解或者停止加重。干細胞技術(shù)不僅在治療肺部疾病方面展現(xiàn)了巨大的潛力，同時它也正在成為治療各種疑難性/難治性疾病的新方式。

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