干細(xì)胞移植治療慢性阻肺疾病患者：I期隨機(jī)臨床試驗(yàn)

最近，圣保羅州立大學(xué)在《Dovepress》期刊雜志上面發(fā)表了一篇：《自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療慢性阻肺疾病患者：I期隨機(jī)臨床試驗(yàn)》。所獲得的結(jié)果使我們得出結(jié)論，間充質(zhì)干細(xì)胞的治療聯(lián)合輸注自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞?(BMMC)和脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞?(ADSC)?是一種安全的程序，是一種有前途的COPD治療方法。然而，在實(shí)施隨機(jī)對(duì)照III期臨床試驗(yàn)之前，還需要對(duì)更多患者進(jìn)行更多研究。

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一種常見(jiàn)的、可預(yù)防和可治療的疾病，其特征是由于氣道和/或肺泡異常導(dǎo)致的持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限。這些異常通常是進(jìn)行性的，并與氣道和肺部的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)，通常是由接觸有毒顆粒和氣體引起的。從流行病學(xué)的角度來(lái)看，COPD是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，也是肺科醫(yī)生和全科醫(yī)生面臨的主要治療挑戰(zhàn)。

盡管新的治療和康復(fù)方法取得了重大進(jìn)展，但迄今為止，還沒(méi)有針對(duì)COPD/肺氣腫的治愈性臨床治療。在這種情況下，基于細(xì)胞的骨髓單核細(xì)胞 (BMMC) 或間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法是治療COPD的有希望的方法。因此，已經(jīng)發(fā)表了許多在COPD臨床前實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭惺褂眉?xì)胞療法的研究，正如幾篇全面和一致的評(píng)論中廣泛討論的那樣。

背景和目標(biāo)：慢性阻塞性肺疾病?(COPD)?的特征是肺泡壁的破壞、慢性炎癥和持續(xù)的呼吸道癥狀。慢性阻塞性肺病沒(méi)有治愈性的臨床治療。在這種情況下，間充質(zhì)干細(xì)胞的治療是一種很有前途的COPD治療替代方案。

因此，在這項(xiàng)開(kāi)放、對(duì)照和隨機(jī)的?I?期臨床試驗(yàn)中，我們旨在評(píng)估輸注自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞?(BMMC)、脂肪來(lái)源的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞?(ADSC)?的安全性，尤其是同時(shí)進(jìn)行的安全性BMMC和ADSC的輸注（聯(lián)合輸注）作為COPD的新治療替代方案。共同輸注BMMC和ADSC的基本原理是基于由這種關(guān)聯(lián)產(chǎn)生的相加或協(xié)同治療效果的假設(shè)。

干細(xì)胞移植治療慢性阻肺疾病患者：I期隨機(jī)臨床試驗(yàn)

方法：為實(shí)現(xiàn)所提出的目標(biāo)，將20名中重度COPD患者隨機(jī)分為四組：對(duì)照組——接受常規(guī)治療的患者；BMMC組——僅接受?BMMC的患者；ADSC組——僅接受ADSC的患者，聯(lián)合輸注組——接受同時(shí)輸注BMMC和ADSC的患者。在12個(gè)月的隨訪中評(píng)估了患者的肺功能、生化特征和生活質(zhì)量。

結(jié)果：在輸注BMMC、ADSC或聯(lián)合輸注后立即未檢測(cè)到不良事件。在12個(gè)月的隨訪中，未發(fā)現(xiàn)不良事件與細(xì)胞治療程序之間存在因果關(guān)系。關(guān)于療效，BMMC組顯示用力呼氣量?(FEV1)?和一氧化碳彌散能力?(DLCO)?增加。聯(lián)合輸注組表現(xiàn)出DLCO、氣體交換改善和更好的生活質(zhì)量。

主要結(jié)果

安全性

患者在采集骨髓和脂肪組織過(guò)程中沒(méi)有出現(xiàn)任何并發(fā)癥。只有局部離散疼痛和血腫被記錄為副作用。ADSC和BMMC輸注，單獨(dú)或共同輸注，與任何副作用或并發(fā)癥無(wú)關(guān)。在12個(gè)月的隨訪期間，對(duì)患者在前7天以及1、3、6、9和12個(gè)月后的不同參數(shù)進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估。在隨訪期間，未發(fā)現(xiàn)與肝、腎和血細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)的值得注意的臨床并發(fā)癥，以及生化參數(shù)的顯著變化。臨床數(shù)據(jù)顯示mMRC沒(méi)有變化（換句話說(shuō)，呼吸困難沒(méi)有變化）。IL-6、IL-1等炎癥標(biāo)志物在各組之間沒(méi)有顯示出任何變化。6個(gè)月后聯(lián)合輸注組的TNF-α水平下降?(p=0.045)。

關(guān)于療效

BMMC組是唯一一個(gè)在12個(gè)月的隨訪中FEV1增加的組（圖3A）。對(duì)照組和聯(lián)合輸注組保持與基線數(shù)據(jù)相似的值，ADSC組的FEV1下降更具表現(xiàn)力。在顯示FEV1/FVC?(%)?結(jié)果的圖3B中，可以驗(yàn)證所有組在0至3個(gè)月期間FEV/FVC?(%)?均顯著下降。

然而，BMMC組的肺功能在3到12個(gè)月的間隔內(nèi)顯示出該參數(shù)的改善（圖3B）。關(guān)于TLC（圖3C)?所有組都保持與基線數(shù)據(jù)相關(guān)的相似值，BMMC組的TLC略有增加。對(duì)于RV，對(duì)照組、BMMC和聯(lián)合輸注組的值保持在180%和200%之間，保持接近基線數(shù)據(jù)（圖3D）。BMMC組與基線值相比略有增加（190-200）。

在DLCO分析中（圖3E）似乎BMMC組在12個(gè)月的隨訪中表現(xiàn)出持續(xù)改善，這在0至3個(gè)月期間更具表現(xiàn)力。在12個(gè)月的隨訪中，聯(lián)合輸注組也有顯著改善。關(guān)于pCO2的結(jié)果（圖3F）可以驗(yàn)證不同組相對(duì)于基線數(shù)據(jù)的變化很小，在35至39mmHg范圍內(nèi)進(jìn)行了12個(gè)月的隨訪。BMMC組在3個(gè)月的隨訪結(jié)束時(shí)顯示下降到35mmHg以下，在12個(gè)月結(jié)束時(shí)恢復(fù)到35mmHg的正?；€值（圖2F）。

數(shù)據(jù)是指每組5名患者的平均值。(?A?)?FEV1?(%)?支氣管擴(kuò)張劑后,?(?B?)?FEV/FVC(%),?(?C?)?TLC(%),?(?D?)?RV(%),?(?E?)?DLCO?(%),?(?F?)?pCO2

總之，對(duì)照組的肺過(guò)度充氣和肺泡交換增加。BMMC組顯示FEV1增加，TLC和IC沒(méi)有改變，DLCO和VA增加。由于IC和VA增加，ADSC組顯示過(guò)度充氣減少。在聯(lián)合輸注組中，過(guò)度充氣和TLC降低，IC和肺泡交換增加。共輸組在長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的隨訪中顯示出更明顯的結(jié)果。盡管該組顯示出Raw明顯增加，但該組在研究開(kāi)始時(shí)的?Raw?(151±23%)?最低（圖3F）。

然而，BMMC組在6個(gè)月后降低了pCO2，這表明當(dāng)DLCO和VA增加時(shí)，氣體交換得到改善。心肺檢查顯示BMMC組在隨訪期間VO2peak增加，在聯(lián)合輸注組的前6個(gè)月有所改善。

在整個(gè)12個(gè)月的隨訪中，對(duì)照組應(yīng)用SGRQ獲得的生活質(zhì)量下降了46.7%，表明COPD狀態(tài)的臨床嚴(yán)重惡化。從SGRQ中提取的癥狀域分析證實(shí)，ADSC和聯(lián)合輸注組在治療3個(gè)月后癥狀有所改善。共輸組通過(guò)6個(gè)月和9個(gè)月就診，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)；在為期12個(gè)月的訪問(wèn)中，比基線顯著增加了10%。在SGRQ疾病影響領(lǐng)域，所有組都觀察到相同的模式，但在12個(gè)月的訪問(wèn)中，聯(lián)合輸注組顯示出更顯著的改善（圖4和表1)。

縮寫(xiě)：BMMC，骨髓單個(gè)核細(xì)胞；ADSC，脂肪來(lái)源的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞

在對(duì)患者的12個(gè)月隨訪期間，最終在所有組中都觀察到表明COPD惡化的體征和癥狀，這可能被認(rèn)為是不良事件 (AE)，但在對(duì)照組中惡化更加劇烈和頻繁。值得注意的是，與其他組相比，聯(lián)合輸注組的惡化發(fā)作次數(shù)較少。

討論

在肺部疾病的再生和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的背景下，特別是在COPD/肺氣腫中，干細(xì)胞的治療受到復(fù)雜組織結(jié)構(gòu)的影響，許多細(xì)胞類型插入到細(xì)胞外基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中。在這種情況下，肺是組織工程和再生醫(yī)學(xué) (TERM) 面臨的主要挑戰(zhàn)。

目前，在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)了大約15項(xiàng)“細(xì)胞療法或干細(xì)胞/COPD”研究，迄今為止，僅發(fā)表了7篇論文報(bào)告了基于細(xì)胞的COPD臨床試驗(yàn)結(jié)果。這項(xiàng)研究提出了一種基于細(xì)胞的COPD療法，在文獻(xiàn)中首次使用BMMC和ADSC的聯(lián)合輸注。

盡管本次I期臨床研究存在各組樣本量小等局限性，但安全性評(píng)價(jià)的目標(biāo)已經(jīng)完全實(shí)現(xiàn)，尤其是BMMC和ADSC聯(lián)合輸注的安全性。由于該臨床試驗(yàn)的第一個(gè)目標(biāo)是測(cè)試該程序的安全性（I 期），應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，在輸注后立即或患者隨訪期間，所有組均未報(bào)告任何不良反應(yīng)。 

結(jié)論

在這項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，我們?cè)谖墨I(xiàn)中首次評(píng)估和描述了同時(shí)輸注骨髓單核細(xì)胞?(BMMC)和脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺病。獲得的結(jié)果強(qiáng)化了先前的研究，即間充質(zhì)干細(xì)胞的BMMC和ADSC治療是一種安全的程序。此外，未檢測(cè)到同時(shí)輸注BMMC和ADSC導(dǎo)致的不良事件，證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)治療慢性阻塞性肺病也是一種安全的程序。

參考資料：

Squassoni SD, Sekiya EJ, Fiss E, Lapa MS, Cayetano DS, Nascimento F, Alves A, Machado NC, Escaramboni B, Lívero FAR, Malagutti-Ferreira MJ, Soares MR, dos Santos Figueiredo FW, Kramer BKN, Zago PMJJ, Ribeiro-Paes JT. Autologous Infusion of Bone Marrow and Mesenchymal Stromal Cells in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Phase I Randomized Clinical Trial. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021;16:3561-3574https://doi.org/10.2147/COPD.S332613.

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