腎臟疾病是一種對個體生命構成潛在威脅的疾病，在臨床環(huán)境中與高發(fā)病率和高死亡率相關。該疾病的病因受多種因素影響，且發(fā)病率隨年齡增長而呈上升趨勢。盡管支持療法和腎移植具有潛在優(yōu)勢，但在減緩腎臟疾病進展方面也存在局限性。盡管支持療法領域取得了顯著進展，但患者的死亡率仍在持續(xù)上升。目前，MSCs已被發(fā)現能夠減緩腎臟疾病的進展，這種作用被認為是由于其對一系列生理過程的控制，包括免疫反應、腎小管上皮-間質轉化、氧化應激、腎小管細胞死亡和血管生成。此外，MSCs還通過旁分泌途徑在治療急性和慢性腎臟疾病方面表現出公認的有效性。
腎臟病的現狀與挑戰(zhàn)
腎臟疾病患者的增多現已被確認為全球范圍內的主要公共衛(wèi)生問題。全球約有10%的人患有糖尿病、心血管疾病和高血壓等疾病。這是由于人口老齡化和風險因素增多等因素造成的。研究表明，很大比例的腎臟疾病患者使用多模式療法作為他們的標準治療，最終會發(fā)展為終末期腎病 (ESRD) 并需要腎臟替代療法。透析作為一種治療選擇的有效性常常受到質疑，因為它費用高昂且可能對患者的生活質量產生負面影響。
盡管腎移植在幫助患者恢復腎功能方面取得了成功，但由于器官捐獻者的缺乏和排斥的危險，腎移植未能得到廣泛。當務之急是研究旨在緩解、控制或避免腎臟病變，同時提高患者壽命和幸福感的新型強化治療方式[1]。
干細胞作為治療諸多疾病潛在的治療方法
干細胞因具備分化為多種細胞譜系、不對稱分裂維持自我更新及修復受損組織的潛力，成為備受關注的潛在治療策略，其臨床應用依賴體外大規(guī)模培養(yǎng)。干細胞主要分為胚胎干細胞（ESC）和成體干細胞，其中ESC通過提取囊胚內細胞團獲得，具有無限增殖和分化為三胚層細胞的全能性，可用于疾病模擬（如神經、心肌、胰腺β細胞分化），但因獲取過程涉及胚胎破壞引發(fā)倫理爭議，盡管有無損胚胎的細胞提取技術探索，仍受法律與倫理障礙制約。
此外，ESC未分化細胞存在畸胎瘤風險，免疫原性可能導致移植排斥，安全性問題限制了其臨床轉化。目前相關療法正通過臨床試驗探索腎病、2型糖尿病、視網膜黃斑退化、心血管修復和脊髓損傷等領域的應用潛力，展現出干細胞治療的廣闊前景與待解挑戰(zhàn)。
干細胞治療腎病的干細胞來源
在深入探討當代干細胞治療方法的具體細節(jié)之前，有必要先介紹一下干細胞及其可能的來源。干細胞（SC）的分化潛力可分為四類，如圖 (1) 所示。分類取決于細胞進行自我更新以及分化成獨特細胞譜系的能力。
尿液來源間充質干細胞（MSCs）的特性與腎臟修復潛力
尿液來源的MSCs可通過非侵入性方式采集，其細胞對塑料具有親和力，能形成特定子細胞群落，膜標記物提示源自尿路上皮、間質、內皮或肌細胞。研究顯示，這類細胞在適宜培養(yǎng)條件下可分化為內胚層、外胚層和中胚層譜系，75% 的細胞表現出端粒酶活性增強與復制潛力提升，且無癌癥風險增加的關聯。其可能起源于腎小球，在腎臟缺血 – 再灌注損傷模型中展現出腎臟保護特性，具備無需脂肪生成即可分化及強大的腎臟修復能力，為腎臟疾病治療提供了無創(chuàng)性細胞來源。
胚胎干細胞（ESC）在腎臟再生中的應用探索
ESC 因具有自我更新和多譜系分化能力，成為細胞療法及腎臟再生的理想選擇。研究證實，小鼠胚胎干細胞（mESC）可整合到健康腎臟組織中，提示其在恢復腎臟功能方面的潛力。體外研究通過添加促活素 A、視黃酸和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）等必需成分，成功誘導 ESC 向腎臟譜系細胞分化，為構建功能性腎臟細胞或組織提供了實驗依據，推動了基于 ESC 的腎臟再生研究。
誘導性多能干細胞（iPSC）的優(yōu)勢及腎臟治療潛力
iPSC 憑借強大的再生能力成為 ESC 的可行替代方案，其優(yōu)勢在于能保留源細胞的遺傳組成和表觀遺傳特征，適用于細胞療法和腎臟再生。多種體細胞（如皮膚成纖維細胞、角質形成細胞、外周血細胞等）均可作為 iPSC 的來源，且人類胚胎干細胞與腎臟來源的 iPSC 在物理特性和基因組表達譜上高度相似。通過檢測 OCT3/4、TRA-1-81、TRA-1-60 等生物標志物及三胚層分化能力，可評估 iPSC 的存活率和多能性，為個性化腎臟疾病治療及再生醫(yī)學提供了更安全、倫理爭議更小的細胞資源。
間充質干細胞的免疫調節(jié)機制成為治療腎病的“主力軍”
MSCs是一種具有多能性的細胞，存在于骨髓、羊水、臍帶、脂肪組織和牙髓等多種組織中。這些細胞對于多種身體組織的維護和修復至關重要。MSCs 是一類可以從多種來源獲取的細胞，具有分化成多種細胞譜系的能力。
先前的研究表明，MSC具有自我更新和分化的潛力。它們作為腎臟疾病治療方法的潛在有效性和創(chuàng)新性在于它們能夠自我復制、調節(jié)免疫系統(tǒng)、有效增殖并以多種方式分化。根據學術研究，干細胞的可能來源包括骨髓、脂肪組織、臍帶、羊水、胎盤和牙髓（圖2）。
多項研究表明，盡管MSC來源各異，例如脂肪間充質干細胞 (ADMSC)、骨髓間充質干細胞 (BMMSC) 和臍帶間充質干細胞 (UCMSC) ，但它們表現出相似的生物學功能和分化能力。大量研究已證明MSCs能夠分化為各種細胞譜系，包括成骨細胞、成肌細胞和腎實質細胞。在適當的誘導條件下，這些細胞表現出獨特的功能特性。
目前，基于間充質干細胞 (MSC) 的療法在臨床試驗中處于領先地位，基于造血干細胞 (HSC) 的療法緊隨其后。MSC在培養(yǎng)條件下可快速增殖，從而有助于生產大量治療劑量。由于MSC無法產生血型蛋白、DR蛋白以及共刺激蛋白CD40、CD80和CD86，因此被發(fā)現具有低免疫原性。
因此，它們可用于同種異體商業(yè)化方法。大量的科學研究表明，MSC有望成為治療多種腎臟疾病和損傷的治療選擇，包括急性腎損傷 (AKI)、糖尿病腎病 (DN)、慢性腎臟病 (CKD)、多囊腎病 (PKD)、狼瘡性腎炎 (LN) 和腎血管病 (RVD)。盡管目前尚無普遍接受的機制來指導MSC療法的應用，但基于現有數據，已有多種模型提倡采用MSC療法（圖3）。
間充質干細胞治療腎病的機制和療效
目前，間充質干細胞（MSC）在治療腎臟疾病（KD）中的潛在應用研究正在進行中。該現象可定義為細胞向不同方向分化的能力、遷移和靶向能力的表現，以及旁分泌效應的產生。
如圖（4) 所示，在腎臟病理機制的背景下，間充質干細胞 (MSC) 的給藥已被證實可通過多種途徑協助恢復腎功能。這些途徑包括抗凋亡和抗炎作用、促進血管生成、防御氧化應激、預防纖維化、調節(jié)自噬以及抑制衰老。下文將詳細介紹 MSC 的各種應用。
抗炎：調控免疫微環(huán)境抑制腎臟炎癥
腎臟疾病（KD）進展與巨噬細胞異常浸潤及促炎因子升高密切相關，如糖尿病腎病患者血液中 TNF 受體 1、IL-6 水平升高，尿毒癥模型小鼠腎組織出現單核細胞增多和巨噬細胞促炎極化，終末期腎病患者體內炎性細胞因子和趨化因子顯著上調。此外，骨髓來源巨噬細胞可分化為肌成纖維細胞，加劇腎間質纖維化。間充質干細胞（MSCs）通過抑制促炎細胞因子、促進表皮生長因子和血管內皮生長因子（VEGF）分泌，調節(jié)免疫反應并促進組織修復，例如臍帶 MSCs（UCMSC）能顯著減緩糖尿病腎病病程，為減輕腎臟炎癥損傷提供了新途徑。
抗凋亡：阻斷腎小管上皮細胞程序性死亡
細胞凋亡異常是腎功能障礙的關鍵病理機制，急性腎損傷（AKI）患者及動物模型中，促凋亡基因（Bax、caspase-3）激活與抗凋亡基因（Bcl-2）下調同時存在，導致腎小管上皮細胞死亡加劇。MSCs 移植可有效抑制這一過程：骨髓 MSCs（BMMSCs）能減少腎小管上皮細胞凋亡和線粒體自噬，缺氧預處理的 MSCs 通過提高腎小管自噬水平，降低缺血再灌注損傷小鼠的細胞凋亡率，從而保護腎臟細胞存活，延緩腎功能惡化。
促血管生成：改善腎間質缺血缺氧微環(huán)境
腎間質纖維化、腎小管萎縮與腎血流減少、腎小管周圍毛細血管稀疏導致的缺氧密切相關。MSCs 通過分泌 VEGF 等促血管生成因子，促進內皮細胞增殖和腎間質新生血管形成，增強腎臟微循環(huán)并抑制纖維化進展。研究證實，腎臟來源的 MSCs 可直接參與血管修復，提升腎組織 VEGF mRNA 轉錄，減少毛細血管耗竭，為改善腎臟血氧供應和功能提供了重要支持。
抗纖維化：抑制上皮 – 間質轉化（EMT）及細胞外基質失衡
腎間質纖維化是終末期腎病的核心特征，其關鍵機制是腎小管上皮細胞通過 EMT 轉化為肌成纖維細胞，導致細胞外基質（ECM）合成與降解失衡。MSCs 通過旁分泌作用抑制 EMT 過程：BMMSCs 可阻斷 Akt/GSK3/Snail 信號級聯，抑制腺嘌呤誘導的慢性腎臟病（CKD）腎間質纖維化；脂肪來源 MSCs 聯合神經營養(yǎng)因子通過抑制 PI3K/Akt 通路，阻止 EMT 和 ECM 過度沉積，為延緩 CKD 進展提供了潛在策略。
抗氧化應激：減輕活性氧（ROS）介導的腎損傷
氧化應激通過誘發(fā)腎小管上皮細胞炎癥、纖維化和凋亡，加速急性腎損傷（AKI）與慢性腎臟病（CKD）進展。MSCs 可通過清除 ROS 發(fā)揮抗氧化作用，例如抑制 NF-κB 介導的氧化應激反應，減輕阿霉素腎病模型的腎損傷。經纈沙坦和褪黑激素預處理的 MSCs，能進一步增強抗氧化能力，改善 CKD 患者腎臟結構與功能，凸顯其在對抗氧化損傷中的治療潛力。
調節(jié)自噬：平衡細胞存活與死亡的雙重機制
自噬作為程序性細胞死亡的重要形式，通過溶酶體降解細胞成分維持細胞穩(wěn)態(tài)，其異常（過度激活或抑制）均與腎臟損傷相關。MSCs 可通過調控 PI3K/Akt/mTOR 等通路調節(jié)自噬：缺氧 MSCs 激活腎小管自噬減緩 AKI 發(fā)展，羊水干細胞過表達 sirtuin-3 通過線粒體自噬抑制DN中的細胞凋亡；UCMSC則通過抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路，觸發(fā)氧化應激損傷的 HK-2 細胞自噬。此外，自噬狀態(tài)還影響 MSCs 的免疫調節(jié)功能，如增強自噬可抑制CD4+T細胞增殖，為腎臟修復提供多維度支持。
衰老：干預腎臟衰老細胞與延緩腎損傷
細胞衰老由端粒縮短、DNA損傷等應激源誘發(fā)，表現為永久性細胞周期停滯，其在腎臟中的積累與腎纖維化、AKI、腎病綜合征及腎功能下降密切相關。清除衰老腎小管細胞可改善腎臟炎癥、腎小球硬化和功能障礙。MSCs 移植可作為干預手段：脂肪間充質干細胞（ADMSC）能減緩腎臟衰老，減輕缺血再灌注損傷；UCMSC 可保護腎臟免受 IRI 誘導的衰老，為延緩腎臟衰老相關疾病的進展提供了新的研究方向。
間充質干細胞治療在腎臟疾病中的六大應用
1. 組織再生與損傷修復
間充質干細胞（MSCs）在腎臟再生醫(yī)學中展現潛力，通過模擬胚胎腎臟發(fā)育機制促進損傷修復。研究表明，MSCs聯合3D類器官技術可促進腎小管極化、腎小球成熟及血管化，但需克服血管生成障礙及成體細胞功能限制。誘導多能干細胞（iPSC）與胚胎MSCs的結合為腎臟組織工程提供新方向，尤其在修復腎單位結構損傷方面前景廣闊。
2. 急性腎損傷（AKI）恢復
MSCs通過調節(jié)免疫微環(huán)境緩解缺血再灌注損傷（IRI）及毒素誘導的AKI。動物實驗顯示，MSCs輸注可減少腎小管上皮細胞凋亡、抑制炎癥因子釋放，并促進再生，例如延遲蛋白尿和腎衰竭進展。其機制涉及調節(jié)性T細胞增加、氧化應激減輕及纖維化抑制，為AKI治療提供非藥物干預策略。
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3. 腎移植中的免疫調節(jié)與抗排斥作用
MSCs在移植后免疫調節(jié)中發(fā)揮雙重作用：減輕IRI及抑制排斥反應。動物研究證實，移植前輸注MSCs可降低CD8+ T細胞浸潤、增加調節(jié)性T細胞比例，延長移植物存活時間。臨床前數據還顯示其減少移植腎纖維化及慢性腎病進展的潛力，但最佳細胞來源（自體/供體）仍需探索。
4. 原發(fā)性腎小球腎炎的抗炎與抗纖維化治療
MSCs通過抑制炎癥因子（如TNF-α、MCP-1）及改善腎小球微環(huán)境治療腎小球疾病。實驗模型中，MSCs輸注顯著減少蛋白尿、系膜增生及單核細胞浸潤，同時促進足細胞保護性因子（如VEGF）表達，為免疫性腎小球病提供新型治療靶點。
5. 狼瘡性腎炎的免疫抑制與組織保護
針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的腎臟受累，MSCs通過調節(jié)T/B細胞平衡改善狼瘡性腎炎。多次輸注MSCs可延緩蛋白尿進展，但組織病理學改善有限。研究提示其免疫調節(jié)作用可能替代傳統(tǒng)免疫抑制劑，但需優(yōu)化輸注方案（如劑量、頻率）以增強療效。
6. 糖尿病腎病的代謝調節(jié)與腎保護效應
MSCs通過改善血糖代謝與抑制微炎癥延緩DKD進展。實驗顯示其促進胰島再生、增強胰島素敏感性（如GLUT4表達上調），并減少腎臟炎癥損傷。臨床小規(guī)模試驗中，MSCs輸注可降低糖化血紅蛋白，但對外周胰島素抵抗影響不顯著，需進一步探索靶向遞送策略以提升療效。
MSCs的多重機制（再生、免疫調節(jié)、代謝調控）為多種腎臟疾病提供個體化治療可能，但其臨床轉化仍需解決標準化生產、長期安全性及精準適應癥選擇等問題。
除間充質干細胞外的干細胞在腎臟疾病中的五大應用
1. 多能干細胞（PSCs）治療急性腎損傷（AKI）
胚胎干細胞（ESC）和誘導多能干細胞（iPSC）通過定向分化為腎臟前體細胞，展現出修復AKI的潛力。研究通過生長因子組合或轉錄因子誘導，將PSCs分化為腎單位前體細胞，用于探索腎臟發(fā)育機制及構建疾病模型。例如，iPSC衍生的腎祖細胞在順鉑誘導的AKI模型中通過旁分泌作用減輕腎小管損傷，但其臨床轉化需優(yōu)化分化策略以降低致瘤風險并增強功能整合。
2. 多能干細胞干預慢性腎病（CKD）的實驗進展
PSCs在CKD治療中的研究仍處于早期階段。動物實驗顯示，ESC植入可延緩5/6腎切除大鼠的腎功能惡化，但未分化的iPSC可能誘發(fā)腎母細胞瘤。iPSC衍生的間充質干細胞（MSC）在阿霉素腎病模型中可抑制纖維化和足細胞凋亡，但蛋白尿改善有限。研究表明，PSCs的療效依賴于旁分泌作用而非直接組織整合，需篩選持久性更強的腎前體細胞以提升CKD治療效果。
3. 成體干細胞在AKI中的再生作用
除MSCs外，其他成體干細胞（如骨髓干細胞）通過旁分泌機制促進AKI修復。例如，骨髓MSCs通過釋放IGF-1、VEGF等因子減輕順鉑或甘油誘導的腎損傷，抑制炎癥并促進巨噬細胞向抗炎表型（M2）轉化。其保護作用短暫且局限于腎小管周圍區(qū)域，提示旁分泌信號（如抗凋亡、促血管生成因子）是主要機制，而非細胞直接分化。
4. 成體干細胞治療慢性腎病（CKD）的潛力
臍帶MSCs（ucMSCs）和脂肪MSCs（adMSCs）在CKD模型中表現出抗纖維化與抗炎特性。ucMSCs通過上調HO-1、IL-10等保護性因子減輕腎小球硬化和間質纖維化，并抑制巨噬細胞浸潤。在Alport綜合征模型中，骨髓MSCs可恢復腎小管周圍毛細血管，但對蛋白尿無顯著改善。不同來源的基質細胞療效差異顯著，臍帶MSCs在調節(jié)免疫微環(huán)境中表現尤為突出。
5. 干細胞衍生的無細胞生物制品應用
干細胞分泌組（如條件培養(yǎng)基、細胞外囊泡）提供了一種無細胞治療策略，規(guī)避了細胞移植的致瘤與栓塞風險。實驗表明，臍帶MSCs的條件培養(yǎng)基在順鉑或阿霉素腎病模型中可減輕足細胞損傷、抑制纖維化信號，效果與親代細胞相當。在糖尿病腎病中，干細胞分泌組通過調節(jié)炎癥和微血管密度促進修復，為標準化、規(guī)模化治療提供了新方向。
總結：除MSCs外，多能干細胞、成體干細胞及其分泌組通過分化、旁分泌或免疫調節(jié)機制，為腎臟疾病治療提供多元化策略。然而，致瘤性、療效持久性及標準化生產仍是臨床轉化的核心挑戰(zhàn)，未來需結合基因編輯與生物工程技術優(yōu)化細胞療法。
結論
干細胞療法憑借其多源性（如間充質干細胞、多能干細胞及成體干細胞）與作用機制多樣性（包括直接修復、旁分泌調控及免疫調節(jié)），在腎臟疾病治療中展現出顯著潛力，尤其在恢復腎功能、抑制纖維化及延緩疾病進展方面取得突破。基于干細胞構建的腎臟類器官不僅推動了對腎臟發(fā)育與病理機制的解析，還為藥物篩選和個性化治療模型提供了高仿生平臺。
然而，臨床轉化仍面臨關鍵挑戰(zhàn)：干細胞體內作用機制尚未完全闡明，最佳細胞來源、遞送方式與劑量缺乏統(tǒng)一標準，且長期安全性需進一步驗證。未來研究需聚焦生物標志物動態(tài)監(jiān)測、分泌組功能解析及規(guī)模化生產工藝優(yōu)化，以支撐大規(guī)模臨床研究。盡管存在障礙，隨著類器官技術與基因編輯工具的進步，干細胞療法有望重塑腎臟疾病治療格局，從實驗性干預邁向精準醫(yī)學實踐。
參考資料：[1]:https://www.eurekaselect.com/article/139152
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