2022年8月18日，四川省醫學科學院聯合四川省人民醫院在期刊《中國普外基礎與臨床雜志 》上發表了一篇關于《同種異體胰島聯合自體外周血干細胞移植治療1型糖尿病：隨訪3年的臨床研究》的臨床研究成果。

研究結果表明，隨訪3年，6例患者完全撤除胰島素治療，4例患者胰島素用量較術前減少60%以上。術后血糖穩定維持在正常水平，C肽均在正常范圍內，糖化血紅蛋白基本正常，肝腎功能穩定維持正常，無胰島移植并發癥發生。

什么是1型糖尿病？

糖尿病（DM）是當今全球范圍內對人類健康構成重大威脅的一種慢性疾病，其影響廣泛且深遠，不僅限于血糖水平的異常升高，還包括對全身多個器官系統的微血管造成的損害。

尤其是1型糖尿病（T1DM），這種類型的糖尿病多發于兒童和青少年時期，起病通常非常突然，病情進展迅速。T1DM是由免疫系統錯誤地攻擊并破壞了胰腺中負責生產胰島素的β細胞所引起的，導致患者體內幾乎完全喪失了胰島素的生產能力。

• 詳情請瀏覽：1型糖尿病的體征和癥狀是什么？及其治療方法

目前，盡管外源性胰島素替代療法能夠有效控制1型糖尿病患者的血糖水平，但它并不能完全阻止糖尿病對全身多器官微血管的損害，并且患者在治療過程中仍然面臨酮癥酸中毒、低血糖昏迷等嚴重并發癥的風險。

相比之下，胰島移植作為一種更為直接的方法，自2000年Edmonton方案提出以來，已被視為可能治愈1型糖尿病（T1DM）的有效途徑之一。據全球統計數據，至今已實施超過1500例臨床胰島移植手術，術后5年內約有超過一半的受者實現了無需依賴外源性胰島素的目標。然而，長期隨訪結果顯示，胰島移植的遠期療效并不盡如人意，許多患者最終還是需要重新開始胰島素治療。

近年來的研究表明，干細胞療法具有為移植后的胰島細胞提供一個有利于定植和存活的微環境的獨特優勢?；谶@一發現，四川省人民醫院的研究團隊將胰島移植與自體干細胞療法相結合，開發了一種新的治療方法——同種異體胰島聯合自體干細胞移植，旨在提高移植胰島細胞的存活率及功能持久性，這項研究術后已隨訪3年，現將3年的研究結果進行報道。

干細胞治療1型糖尿病長期效果：6例患者3年內實現胰島素獨立

本次研究回顧性收集2017年1月至2019年12月期間我院實施的同種異體胰島細胞聯合（或不聯合）自體外周血干細胞移植受者的臨床病理資料。

方法：經皮經肝門靜脈穿刺方式移植同種異體胰島細胞聯合（或不聯合）干細胞，術后采用改良的Edmonton免疫抑制方案，隨訪3年，分析移植術后受者的胰島素使用、C肽水平及糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c,HbA1c）濃度情況。

結果

本次研究共納入完成同種異體胰島細胞移植10例，其中單獨同種異體胰島細胞移植（簡稱單獨組）受者5例，同種異體胰島細胞聯合自體外周血干細胞移植（簡稱聯合組）受者5例。（見表1）

01.胰島的分離與純化結果

所有10例供胰均成功分離出胰島細胞（見圖1），胰島計數42.5×10⁴～55.0×10⁴IEQ、平均 49.7×10⁴
IEQ；胰島純度40.7%～65.0%、平均51.2%；胰島活性為95.0%～97.2%、平均96.6%；刺激指數為
2.7～5.6、平均4.1。所有胰島細胞經細菌革蘭染色、細菌培養、真菌培養及支原體檢測均為陰性。

02.移植胰島和干細胞數量及胰島素使用情況

移植胰島和干細胞使用情況：10例受者的移植胰島數量和自體干細胞移植數量（見表2）。

• 移植胰島數量在單獨組為47.0×10⁴～53.0×10⁴IEQ、（50.60±2.51）×10⁴IEQ，在聯合組為 42.5×104～55.0×104 IEQ、（48.70±4.76）×10⁴ IEQ。
• 干細胞移植數量為5.6×10⁷～12.8×10⁷個、（9.2±2.6）×10⁷個。

胰島素使用情況：10例受者術后在正常飲食下嚴格控制血糖在7.8mmol/L 以下，其術前（圖表中以“0”表示）及術后36個月內不同時間點所需胰島素用量（見表2和圖2a）。

• 從表2可見，單獨組和聯合組受者術后第12個月時分別均有3例撤除胰島素，至術后第36個月時單獨組和聯合組受者分別有2例和3例撤除胰島素。
• 從圖2a可見，術后不同時間點的胰島素用量均較術前下降，2組的變化趨勢基本一致，在術后12個月內，聯合組胰島素用量呈現出低于單獨組的趨勢。

03.術后糖代謝情況

術后C肽水平的變化：術后3年內10例患者的空腹和餐后2h的C肽水平（見表3及圖2b）。

• 術后36個月內，10例患者的C肽水平均為陽性（空腹或餐后2h>0.6μg/L）?？崭辜安秃?h的C肽水平在術后不同時間點均較術前升高。
• 空腹C肽水平，單獨組在術后第24個月時達最高、聯合組于術后第12個月時達最高，然后開始下降，且單獨組下降趨勢更明顯而聯合組下降趨勢更平穩且逐步上升。
• 餐后2h的C肽水平，2組均于術后第12個月時達最高，然后開始下降，單獨組下降趨勢更明顯而聯合組下降趨勢更平穩且逐步上升。

術后糖化血紅蛋白（HbA1c）的變化：術后36個月內10例受者的HbA1c（見表3及圖2c）。

• 術后不同時間點均較術前下降，至術后第6個月后基本維持正常平穩水平，2組的變化趨勢基本一致。

04.糖尿病相關并發癥及手術相關并發癥情況

1. 24h尿蛋白變化：在24小時尿蛋白方面，單獨組中病例2和4的初始定量分別為2.36g和1.2g，在術后36個月時分別降至1.06 g和0.6g。聯合組中，病例8、9和10的初始24小時尿蛋白定量為1.88g、1.0g和1.46g；至術后36個月時，這些數值分別下降至0.5g、小于0.15g和0.82g
2. 眼底病變改善：眼底病變方面，單獨組的病例1和5從術前的Ⅱ級病變在術后36個月時好轉至Ⅰ級，而病例2的Ⅳ級病變未見明顯改善。聯合組中，病例9由術前的Ⅰ級病變恢復至正常，病例8從Ⅳ級好轉至Ⅲ級，病例10則從Ⅱ級改善到Ⅰ級。
3. 手術相關并發癥：兩組受者在整個住院及隨訪期間，通過彩色多普勒超聲檢查均未發現肝臟或門靜脈系統的異常，肝腎功能保持正常，且沒有出現酮癥酸中毒、嚴重低血糖等癥狀。此外，術后也未觀察到急性排斥反應或感染等移植相關的并發癥。

討論

干細胞在糖尿病領域有臨床應用前景，研究證實胰島與骨髓間充質干細胞聯合移植對大鼠T1MD遠期療效，胰島移植手術有多種優點，自體外周血干細胞也有諸多優勢。本研究采用同種異體胰島聯合自體外周血干細胞移植治療T1MD，術后用改良Edmonton免疫抑制劑方案，結果顯示聯合組的C肽水平在術后12個月達到峰值，單獨組在24個月才達到，且36個月時聯合組C肽水平下降不明顯，單獨組呈下降趨勢；術后12個月兩組均有3例患者撤除胰島素，36個月時聯合組撤除胰島素病例多于單獨組，且聯合干細胞移植未增加免疫排斥反應和不良反應。

聯合干細胞移植效果良好可能是因為：

• ①干細胞增強胰島β細胞胰島素分泌功能，通過轉移線粒體保證能量代謝、分泌細胞外基質成分影響胰島生存和功能；
• ②促進胰島移植物再血管化，分泌細胞因子通過Wnt信號通路加快血運重建；
• ③具有較強免疫調節作用，免疫原性低，可調節免疫細胞亞群來調節免疫應答水平；
• ④調控內質網應激，雖機制尚不明確，但可能通過分泌相關因子減輕內質網應激。

結論

總之，胰島移植及干細胞移植是近年來糖尿病領域較有研究前景的治療方式。本次發布的臨床研究報告展示了我國科學家們在攻克1型糖尿病難題上取得的重要成就，同時也為全球范圍內該病的治療帶來了新的希望。我們期待著后續研究能夠帶來更加確切的數據支持，從而推動這一前沿技術早日應用于臨床實踐之中。

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參考資料：

姚豫桐,賴春友,馮天航,等.同種異體胰島聯合自體外周血干細胞移植治療1型糖尿?。弘S訪3年的臨床研究[J].中國普外基礎與臨床雜志,2022,29(09):1189-1194.

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