2023年2月9日，大連一家三甲醫院在行業期刊《?干細胞研究與治療》上發表了一篇關于《腦癱患者鼻腔內注射神經干細胞的安全性和有效性結果：一項隨機1/2期對照試驗》的臨床研究成果。

研究結果顯示，相較于對照組，治療組患者在接受24個月的神經干細胞移植治療后，在粗大運動功能（GMFM-88）和日常生活活動能力（ADL）方面表現出顯著的進步。具體而言，與基線水平相比，治療組在24個月隨訪時的精細運動技能、社交互動、生活適應性、表達能力和GMFM-88及ADL量表得分均有顯著提升，同時兒童睡眠障礙量表（SDSC）評分明顯下降，表明患者的睡眠質量得到了改善。

什么是腦癱？

腦癱（Cerebral Palsy, CP）是一組持續存在的中樞性運動和姿勢發育障礙、活動受限癥候群，這種癥候群是由于發育中的胎兒或嬰幼兒腦部非進行性損傷所致。腦癱并不是單一的疾病，而是一系列由不同原因引起的腦損傷所導致的癥狀集合，其核心特征是異常的運動控制，表現為運動發育遲緩、運動模式和姿勢異常。

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最近，干細胞療法在修復CP中的神經損傷方面顯示出良好的作用。一些干細胞療法已在CP患者中進行了試驗，并
改善了功能恢復。

然而，干細胞治療的許多方面仍然未知，例如最佳的細胞給藥途徑、最合適的干細胞類型、臨床療效的準確評估以及人類干細胞治療的神經病理學機制?。

已有多種干細胞移植方案應用于腦性癱瘓患者，如鞘內給藥（腦立體定向手術、腰椎穿刺）和靜脈/動脈注射。然而，這些方案也存在一些缺點，例如與手術相關的不良事件 (AE) 。

一種耐受性良好、療效高、不良事件少的新型更優治療策略將最大限度地發揮干細胞對腦性癱瘓患兒的治療效果。臨床前研究表明，鼻內給藥治療神經系統疾病是一種很有前途的細胞遞送方法，可以降低患者不良事件的發生率。

什么是神經干細胞？

神經干細胞（NSCs）是指存在于神經系統中的一類具有分裂潛能和自更新能力的母細胞，它們能夠通過不對等的分裂方式產生神經組織的各種細胞類型，包括神經元、星形膠質細胞以及少突膠質細胞。這些特性使得NSCs成為研究和治療多種神經系統疾病的重要對象。

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神經干細胞被認為對神經系統疾病最具治療潛力，因為它們可以分化成各種神經元和神經膠質細胞。在缺氧缺血新生兒模型中，鼻內遞送NSC可改善腦損傷和神經系統結果。臨床觀察發現，顱內出血早產兒接受鼻腔滴注母乳（包括營養因子和母乳干細胞）后腦損傷面積明顯減少，進一步支持了鼻腔滴注干細胞的可行性。但目前尚未見鼻腔滴注干細胞治療神經系統疾病的臨床試驗報道。

因此本研究首次開展了一項開放標簽隨機對照臨床試驗，評估鼻腔內注射NSCs治療CP的安全性和有效性，并分別在治療前后進行基于睡眠EEG的FBN分析和基于T1加權圖像的VBM分析，以評估NSCs對腦功能和灰質結構的影響。

全球首個神經干細胞鼻內給藥，顯著提高腦癱患兒的生活質量和運動功能！

方法：共有25名3至12歲的CP患者被隨機分配到治療組 (n=15)，該組接受鼻腔內輸注負載神經干細胞的鼻貼和康復治療，或對照組 (n=10) 僅接受康復治療。（見圖1）

主要終點是安全性（通過不良事件 (AE) 的發生率、實驗室和影像學檢查來評估）以及粗大運動功能測量88(GMFM-88)、日常生活活動 (ADL) 量表、兒童睡眠障礙量表 (SDSC) 和一些改編量表的變化。次要終點是FBN和VBM分析。

神經干細胞鼻貼復合物

• NSC在體外呈球形生長（圖2a），流式細胞儀檢測NSCs生物標志物陽性（圖2b）。
• NSC在體外培養中可分化為神經元、少突膠質細胞及星形膠質細胞（圖?2c）。
• 已申請專利的載有NSC的可降解貼片材料（國際專利號：PCT/CN2019/077105；中國專利號：PCT/CN2019/077105；201,810,623,850.5）由明膠海綿制成，裁剪成直徑為8mm、厚度為5mm的圓柱體（圖2d）。
• 共聚焦免疫熒光顯微鏡觀察發現NSC在貼片內分布均勻，如圖2e所示。
• 治療前貼劑降解性檢測顯示，貼劑體外21天時完全降解（圖2f）；細胞毒性試驗顯示，100%、50%、25%、0%的貼劑提取物對NSCs的生長無毒性（圖2g）。

結果

01.療效評估

研究中共有24例患者完成了全部24個月的臨床隨訪，其中1例因當地新冠疫情而失訪。

• 基于基線及24個月終點時的量表數據對比分析，我們發現治療組在接受NSCs鼻腔注射后，在多個方面表現出顯著優于對照組的趨勢。特別是自理能力和粗大運動功能（通過ADL和GMFM-88量表評估）相較于治療前有了明顯提升。（見圖3）
• 此外，治療組患者在精細運動、社交技能、表達能力等方面的評分也有上升趨勢，盡管某些項如FMFS、SS、LAS、EAS以及GMFM-88-B的改善未達到統計學意義，但整體上仍呈現出積極的變化。
• 值得注意的是，治療組患者的睡眠質量（根據SDSC評分）有所改善，而對照組則未見類似改善。（見圖3）

為了進一步探討NSCs改善CP患者臨床癥狀的具體起效時間和效果穩定性，我們對不同時間點的數據進行了詳細分析。結果顯示，除了手部精細運動（FMFS）和GMFM-88-A外，其余所有評估項目均顯示出統計學意義上的進步。

• 例如，自我護理能力（ADL）、站立（GMFM-88-D）和步行/跑步/跳躍（GMFM-88-E）等活動早在治療后1個月內就開始顯著改善；
• 到了第3個月，表達能力和粗大運動整體功能也取得了顯著進展；
• 而在第6個月時，社交技能得到增強，并且之前獲得的各項改善都得以保持。
• 但是對于復雜的手部精細動作，直到24個月后才開始顯現顯著改善。

這些結果表明，NSCs鼻腔給藥不僅能夠為腦癱患者帶來快速且持久的功能改善，而且在促進粗大運動能力方面尤為突出。

02.腦電圖功能腦網絡分析

為進一步探究CP患者接受NSCs移植后腦功能的變化，我們對所有入組患者的EEG進行了基于圖論的FBN分析。

結果發現，干預期間兩組患者FBN連接強度漸弱。通過計算度（D）、聚類系數（C）、特征路徑長度（L）、全局效率（E）及腦網絡能量（BNE）這五個關鍵拓撲特征，可知：

• 治療6個月后，僅治療組與對照組的BNE有顯著差異；
• 至24個月時，治療組BNE相較基線明顯降低，這或許意味著接受NSCs移植的患兒睡眠穩態得以改善。（見圖4）

具體數據變化上，隨治療推進，對照組的D、C、E呈下降態勢，治療組的D、C呈U型變化，E持續下滑，兩組L均略有上升，但組間這些變化均未達顯著差異。總體而言，NSCs移植不僅削減了腦網絡能量消耗，還可能推動部分網絡特性趨向優化，盡管目前在統計學層面尚未充分彰顯全部成效。（見圖4）

03.T1加權圖像的VBM分析

在NSCs治療后6個月進行VBM分析，以了解大腦皮層體積的變化。

• 發現CP患者治療后整體腦體積呈增加趨勢，增加了1.51%，但與治療前相比無顯著差異。
• 進一步對局部腦區進行分析發現，NSCs治療后，與患者視覺、語言、感覺、手眼協調、社交和情緒加工相關的灰質均明顯增加，如枕上回、枕中回、左側枕下回、右側枕下回、梭狀回、頂上回、頂下葉、角回、顳極顳中回。

04.安全性評估

在為期24個月的研究期間，共有25例患者接受了神經干細胞聯合康復治療或單純康復治療。在整個隨訪期內，未觀察到與鼻腔給藥治療或神經干細胞移植相關的嚴重不良反應。

所記錄的不良事件主要為輕度至中度（I級和II級），且多為短暫性，持續時間從數小時到3天不等。具體而言，在治療組中僅發生了4例不良反應：其中兩例患者報告了低熱（體溫<38℃），但無需藥物干預即恢復正常；一名患者在鼻腔給藥后出現了少量鼻黏膜出血（<0.1mL），通過壓迫止血迅速恢復；另一名有復雜部分性癲癇（CPS）病史的患者，在調整抗癲癇藥物劑量后，其癲癇發作類型和頻率的變化得到了有效控制。

實驗室檢查結果顯示，治療組基線與整個治療過程結束后的各項指標無顯著差異，表明細胞療法對患者的血液學參數沒有負面影響。影像學檢查（包括MRI）也未發現任何明顯的病理變化，如微出血、腫塊形成、感染或腫瘤跡象，同時也沒有證據顯示存在全身炎癥或其他免疫反應增加的現象。

討論

這是一項小樣本隨機對照臨床試驗，旨在探究鼻腔內施用 NSCs 復合貼劑治療腦癱（CP）的安全性與有效性。治療全程及隨訪期間，未出現與 NSCs 治療相關的嚴重不良反應。

一、治療效果

1. 臨床評估：量表顯示鼻腔內施用NSCs對CP患者的粗大運動、精細運動、自我護理、表達、社交能力及睡眠質量均有改善。
2. 腦功能與結構證據：EEG和MRI數據佐證了NSCs治療后腦功能改善及大腦灰質體積有上升趨勢（雖6個月時統計不顯著），特定腦區體積增加反映其對大腦形態學的影響。
3. 睡眠穩態：NSCs 治療后患者睡眠質量顯著提升，睡眠腦電數據構建的 FBN 拓撲特征 BNE 下降，可能關聯突觸可塑性重塑，表明睡眠穩態提高，利于腦功能成熟。

二、給藥途徑優勢

當前干細胞最佳給藥途徑不明，鞘內、靜脈 / 動脈注射常用但問題諸多。鞘內注射有穿刺部位出血等不良反應，降低患兒手術耐受性，且移植繼發性損傷會抵消部分干細胞效應；血管內輸注易使干細胞在肺、肝聚集，引發微血管栓塞。鼻腔給藥可降低不良反應發生率與嚴重程度，本研究中其不良反應數遠低于靜脈注射，且輕微不良反應易控。同時，鼻腔給藥能繞過血腦屏障，避免侵入性操作對腦組織二次損傷，將干細胞有效輸送至腦部。

結論

綜上所述，本研究表明，鼻腔內施用NSCs復合貼劑是一種安全有效的治療方法，它能夠在不影響患者安全性的情況下，顯著提高腦癱患兒的生活質量和運動功能，特別是在早期粗大運動能力的恢復方面具有特別的優勢。未來需要更大規模的臨床試驗來進一步驗證這些初步發現，并探索更長期的效果。

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參考資料：

Lv, Z., Li, Y., Wang, Y.?et al.?Safety and efficacy outcomes after intranasal administration of neural stem cells in cerebral palsy: a randomized phase 1/2 controlled trial.?Stem Cell Res Ther?14, 23 (2023). https://doi.org/10.1186/s13287-022-03234-y

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