干細胞移植可增加卵巢早衰女性的雌激素產生并減少更年期癥狀

卵巢早衰（POF）是一種相對常見的疾病，影響1-3%的成年女性。當40歲以下的女性卵巢功能喪失時，就會發生卵巢早衰。原因主要是醫源性或特發性的。閉經和不孕是最重要的臨床表現。

迄今為止，尚無治療干預被證明可有效恢復卵巢早衰患者的生育能力。通過激素操縱來刺激卵巢功能的嘗試通常被證明是不成功的，并且患者通常求助于卵子捐贈來實現懷孕。

迄今為止，尚無治療干預被證明可有效恢復卵巢早衰患者的生育能力。通過激素操縱來刺激卵巢功能的嘗試通常被證明是不成功的，并且患者通常求助于卵子捐贈來實現懷孕。在我們的臨床前工作中，人骨髓間充質干細胞的卵巢內給藥能夠恢復卵巢激素的產生，重新激活卵泡發生。

干細胞移植可增加卵巢早衰女性的雌激素產生并減少更年期癥狀

這兩年在《Stem Cell Research & Therapy》雜志上發表了一篇《卵巢內注射自體人間充質干細胞可增加卵巢早衰女性的雌激素產生并減少更年期癥狀：兩例病例報告》。兩則案例表明干細胞移植可能是卵巢早衰（POF）潛在的治療方法。

案例

根據以下納入標準招募患者進入研究：年齡超過18歲，原發性或繼發性閉經至少6個月，至少兩個絕經期促卵泡激素 (FSH) 水平 (> 40IU/L)，正常核型46，XX，并且存在至少一個卵巢。

該研究得到了奧古斯塔大學機構審查委員會（編號 723327-2）的批準，只有在患者簽署知情同意書后才開始研究程序。納入和排除標準總結在表中???表格1。此外，將間充質干細胞注射到右側卵巢之前和之后12個月的激素水平總結在表中???表格2。

干細胞移植治療卵巢早衰的第一個案例：一名36歲的白人女性出現繼發性閉經4年。她是來自加拿大多倫多地區的兒科牙醫。她于2009年結婚，并立即開始使用復方口服避孕藥3年以延遲生育。在她于2012年1月停止服用口服避孕藥嘗試懷孕后，她的月經再也沒有來過，而且她還出現了閉經。入院時，她所有的常規術前實驗室檢查結果均正常，見表???3。

干細胞移植治療卵巢早衰的第二個案例：一名42歲的白人女性，G0P0，出現繼發性閉經。她是一名科學家，在費城坦普爾大學獲得博士學位，專注于慢性阻塞性肺病。她表現為高FSH (155IU/L) 和正常核型 (46,XX)。直到2014年，她的月經一直正常。然后，她被診斷出患有左側卵巢大囊腫，需要進行手術。她接受了機器人腹腔鏡檢查，但不得不改為中線開腹手術，她接受了左卵巢切除術和子宮肌瘤切除術。手術后，她出現繼發性閉經，然后被診斷為POF。

她和病例1中的患者根據對他們的醫療、手術和社會史以及體檢的篩查均符合納入本研究的標準。

方法

腹腔鏡和右卵巢直接注射

我們使用腹腔鏡將收獲的BMSCs (4ml) 直接注射到右側卵巢中。將相似量（4ml）的生理鹽水注射到左側卵巢中作為對照。在案例2中，沒有這樣做，因為患者之前曾接受過左卵巢切除術。使用5毫米注射器（22號針頭）進行注射。助手使用無創傷抓握器牢牢固定卵巢（圖1）。

外科醫生通過卵巢囊的一個入口將針頭插入卵巢中心，并在5分鐘內緩慢注射細胞濃縮物，以使卵巢逐漸擴張。注射完所有溶液后，將針頭在原位再放置5分鐘，作為塞子，以避免注射的細胞從卵巢中回流。

a注射前萎縮的卵巢（綠色箭頭）（低放大倍數）。b注射前萎縮的卵巢（綠色箭頭）（放大）。c腹腔鏡抓握器（綠色箭頭）通過干細胞注射器（紅色箭頭）在注射過程中穩定卵巢。d萎縮的卵巢（綠色箭頭）在注射過程前穩定到位。e注射干細胞。f子房（綠色箭頭）注射過程接近尾聲（注意腫脹和卵巢大小明顯增加。）

主要評估指標

經陰道超聲成像：MSC植入后，使用標準的經陰道超聲技術在1周、1個月、3個月、6個月、9個月和12個月時測量子宮內膜厚度、卵巢體積和竇卵泡計數 (AFC)。

血清激素水平生化評價及癥狀評價：在移植后1周和1、3、6、9和12個月檢查血清激素譜。檢查的激素包括FSH、LH、抗苗勒管激素 (AMH)、E2和黃體酮。使用標準實驗室技術通過放射免疫測定法對血清激素進行定量。兩名患者都向研究協調員自我報告了癥狀。

結果

將自體骨髓間充質干細胞通過腹腔鏡注射到右側卵巢中。左側卵巢（在第一種情況下）進行了假手術以進行控制（圖1）。注射后，右側卵巢的體積顯著增加，證實了卵巢內的正確注射和細胞遞送。

干細胞移植治療卵巢早衰的第一個案例：

測試卵巢的卵巢體積從注射前的0.63cm³增加到隨訪第1周的2.5cm³ ，然后在3周后增加到2.05cm³。第3個月和第6個月的隨訪顯示卵巢體積穩定，分別測量為2.3cm³和2.7cm³，在第7個月恢復月經后體積增大（圖2）。???這些數據表明，右側卵巢對原位BMSC注射有特異性反應。此外，我們注意到BMSC植入后血清雌激素水平總體升高（圖3）。

間充質干細胞植入前和MSC植入后1周，雌激素水平<10.9pg/ml，增加了3倍至20pg/ml（圖3）。MSC注射后6個月，雌激素水平達到26.1pg/ml。血清FSH和LH水平也有變化，如圖1和圖4所示。圖4和???圖5分別，但與術前水平相比，BMSC植入后血清黃體酮水平、抗苗勒管激素水平或竇卵泡計數未觀察到變化。

干細胞移植治療卵巢早衰的第二個案例：

我們在9個月的隨訪中觀察到雌激素水平升高。FSH、LH或孕酮水平沒有變化。不幸的是，由于該患者的不依從性，我們遺漏了一些關于血清激素組的數據。兩名患者都報告了更年期癥狀的減少，例如潮熱、盜汗和性交疼痛。兩名患者均在BMSC植入后7個月報告了1次月經事件（陰道出血3天，量為輕度至中度）。

討論：兩項案例表明，干細胞移植可增加卵巢早衰女性的雌激素產生并減少更年期癥狀，第一個病例的結果表明，將自體骨髓間充質干細胞注射到POF患者的卵巢中具有可測量/可量化的效果，并且具有可喜的結果，這可能使該方法成為未來這些患者的潛在治療選擇。

我們的數據顯示了對卵巢體積的直接影響，這種影響在以下評估中持續存在。在1周和1、3、6 和9個月的隨訪中，血清雌激素水平持續升高。并且幫助兩名進行更年期逆轉。

結論：我們的研究揭示了自體骨髓間充質干細胞植入卵巢早衰患者卵巢后觀察到的令人鼓舞的初步數據。

在術前評估中觀察到的骨髓間充質干細胞輸送到卵巢減少了更年期癥狀。接受治療的患者能夠在間充質干細胞移植后7個月內恢復月經。此外，我們的研究沒有報告并發癥或安全問題。

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