卵巢早衰（Premature Ovarian Failure, POF），又稱早發(fā)性卵巢功能衰竭，是指在女性40歲以前，卵巢功能逐漸減退直至衰竭，導(dǎo)致月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)，影響女性的生育能力。傳統(tǒng)的治療方法效果有限，而干細胞治療作為一種創(chuàng)新的醫(yī)療手段，為卵巢早衰患者帶來了新的希望。
本文旨在綜述近年來國內(nèi)各大醫(yī)院運用干細胞治療卵巢早衰的研究進展，為卵巢早衰患者臨床治療提供參考。
卵巢早衰的治療方法
常規(guī)治療卵巢早衰，如激素替代療法（HRT）和輔助生殖技術(shù)（ART），雖然在一定程度上能夠緩解癥狀和提高生活質(zhì)量，但也存在一些局限性和潛在的缺點。激素替代療法依賴于外部激素的補充，這可能導(dǎo)致長期的激素水平波動，增加患乳腺癌和心血管疾病的風(fēng)險。并且激素替代療法無法恢復(fù)卵巢自然產(chǎn)生激素的能力，一旦停藥，癥狀可能會復(fù)發(fā)。
近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細胞治療卵巢早衰作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和分化潛能，為卵巢早衰患者提供新的修復(fù)策略。本文主要盤點國內(nèi)各個醫(yī)院使用干細胞治療卵巢早衰患者的臨床研究進行分析和總結(jié)。為患者提供更多的選擇。
干細胞治療卵巢早衰的原理和機制
- 歸巢作用：干細胞具有歸巢功能，能夠定向遷移至受損的卵巢組織，參與組織的修復(fù)過程。這種歸巢作用是干細胞發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵步驟之一。
- 促進細胞增殖：干細胞能夠促進卵巢細胞的增殖，特別是卵巢顆粒細胞。增殖是生物體最為重要的生命特征之一，促進卵巢細胞的增殖有助于恢復(fù)卵巢功能。
- 免疫調(diào)節(jié)：干細胞等具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠抑制T細胞和B細胞的活性，減少炎癥反應(yīng)，從而降低對卵巢組織的自身免疫攻擊。
- 微環(huán)境改善：干細胞在注入到卵巢后，能夠改善局部微環(huán)境，如促進血管新生，改善血液供應(yīng)，為卵巢細胞提供更好的生存條件。
- 旁分泌作用：干細胞能夠分泌多種細胞因子，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和肝細胞生長因子（HGF），這些因子對卵巢功能的恢復(fù)具有重要作用。
- 激素調(diào)節(jié)：干細胞治療可能通過影響激素分泌，如調(diào)節(jié)雌激素和抗雄激素的平衡，來緩解POF相關(guān)的癥狀。
- 促進血管生成：干細胞能夠促進卵巢血管生成，改善卵巢的血液供應(yīng)，從而有助于卵巢功能的恢復(fù)。
國內(nèi)運用間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的醫(yī)院有哪些？
2018年10月4日，寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院聯(lián)合寧夏醫(yī)科大學(xué)生育力保存與維持教育部重點實驗室在國際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇The therapeutic potential of bone marrow mesenchymal stem cells in premature ovarian failure（骨髓間充質(zhì)干細胞在卵巢早衰治療中的潛力）的文章。
結(jié)果表明：由于骨髓間充質(zhì)干細胞免疫原性低、容易獲得且可在體外大量擴增，是治療卵巢早衰的良好移植對象。骨髓間充質(zhì)干細胞可遷移至受損的卵巢并分泌關(guān)鍵的細胞因子，有助于抗凋亡、抗纖維化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)，從而改善卵巢功能。
2021年3月3日，寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院在國際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇Human mesenchymal stem cell treatment of premature ovarian failure: new challenges and opportunities（人類間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰：新的挑戰(zhàn)和機遇）的文章。
結(jié)果表明：間充質(zhì)干細胞的移植為卵巢早衰患者帶來了希望。尤其是MSCs的獲取，采用創(chuàng)傷較小的分離技術(shù)，不僅無創(chuàng)，而且不受倫理爭議。此外，無細胞療法（來自MSCs的治療分子）已被廣泛研究以克服此類挑戰(zhàn)。預(yù)計不久將能利用間充質(zhì)干細胞的主要有效成分和聯(lián)合療法成功治療卵巢早衰。
2021年8月3日，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院在國際期刊《firontiers》上發(fā)布了一篇Mesenchymal Stem Cells in Premature Ovarian Insufficiency: Mechanisms and Prospects（間充質(zhì)干細胞在卵巢早衰中的作用：機制與前景）的文章。
本文總結(jié)了基于間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的機制，并探討了其在臨床實踐中的治療潛力。因此，本綜述將為間充質(zhì)干細胞在卵巢早衰的進一步研究及臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。
2021年12月13日，吉林大學(xué)第一醫(yī)院在國際期刊《firontiers》上發(fā)布了一篇Research Progress on the Treatment of Premature Ovarian Failure Using Mesenchymal Stem Cells: A Literature Review（間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰研究進展：文獻綜述）的文章。
結(jié)果表明：不同來源的間充質(zhì)干細胞通過多種機制在卵巢早衰治療中發(fā)揮相似的療效，在卵巢早衰患者，甚至高齡卵巢早衰女性的生殖功能恢復(fù)中具有誘人的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用前景。
2022年6月21日，青島大學(xué)附屬醫(yī)院聯(lián)合北京市放射醫(yī)學(xué)研究所在期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)布了一篇Comparison of CD146?+/??mesenchymal stem cells in improving premature ovarian failure（CD146 +/? 間充質(zhì)干細胞在改善卵巢早衰方面的比較）的文章。
背景：間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是具有不同表面標志表達的異質(zhì)亞群。CD146 + MSC 具有較高的治療和分泌能力。然而，它們在卵巢早衰 (POF) 中的治療效果和機制尚未得到探索。
方法：使用磁珠分選臍帶來源的 CD146 +/? MSCs。通過染料 670 染色和流式細胞術(shù)測定 MSCs 的增殖情況。
結(jié)果：CD146 + MSCs治療可明顯逆轉(zhuǎn)淋巴細胞比例的變化，而CD146 – MSCs治療則無法改善化療所致的CD4/8比例的下降。
結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細胞療法顯著改善卵巢早衰。CD146 +/? MSCs在修復(fù)生殖能力方面具有相似的治療效果。CD146 + MSCs在調(diào)節(jié)免疫學(xué)和細胞增殖特性方面具有優(yōu)勢。
2022年8月12日，杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院聯(lián)合浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院在期刊《Medicine》上發(fā)布了一篇Biological mechanisms and applied prospects of mesenchymal stem cells in premature ovarian failure（間充質(zhì)干細胞在卵巢早衰中的生物學(xué)機制及應(yīng)用前景)的文章。
結(jié)果與結(jié)論：通過先前的實驗室研究和臨床前或臨床實踐發(fā)現(xiàn)，由于間充質(zhì)干細胞的多向分化、廣泛的可用性和可及性，間充質(zhì)干細胞移植治療是治療卵巢早衰的有效選擇。間充質(zhì)干細胞的治療潛力源于其多種生物學(xué)特性。基因修飾的間充質(zhì)干細胞、預(yù)處理的間充質(zhì)干細胞和間充質(zhì)干細胞的無細胞治療是間充質(zhì)干細胞臨床應(yīng)用的新策略，可以提高卵巢早衰患者的療效和安全性，避免藥物的副作用。
2022年10月27日，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院同濟醫(yī)院在國際期刊《firontiers》上發(fā)布了一篇Bone marrow mesenchymal stem cells in premature ovarian failure: Mechanisms and prospects（骨髓間充質(zhì)干細胞在卵巢早衰中的作用：機制與前景）的文章。
本綜述共納入21篇研究，雖然骨髓間充質(zhì)干細胞的標準化仍需進一步探索，但毫無疑問骨髓間充質(zhì)干細胞移植可能代表一種有前途的卵巢早衰治療方法，希望為卵巢早衰的進一步研究和治療提供理論基礎(chǔ)。
2023年7月6日，佛山市婦女兒童醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院和安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院聯(lián)合在國際期刊《firontiers》上發(fā)布了一篇Mesenchymal stem cells therapy improves ovarian function in premature ovarian failure: a systematic review and meta-analysis based on preclinical studies（間充質(zhì)干細胞治療改善卵巢早衰患者的卵巢功能：基于臨床前研究的系統(tǒng)評價和薈萃分析）的文章。
背景：研究表明，在動物實驗中，間充質(zhì)干細胞 (MSC) 移植可能是治療卵巢早衰 (POF) 的潛在明星候選者。然而，樣本量較小的個別研究無法得出明確的結(jié)論。因此，我們進行了系統(tǒng)綜述和薈萃分析，以探索使用MSCs治療動物POF的潛力。
方法：檢索7個數(shù)據(jù)庫中關(guān)于間充質(zhì)干細胞移植對動物模型卵巢早衰影響的研究，遵循PRISMA指南，采用SYRCLE的偏倚風(fēng)險工具確保方法學(xué)質(zhì)量，采用RevMan 5.4和STATA 12.0軟件進行薈萃分析。
結(jié)果：共納入37項研究，涉及1,079只動物。
結(jié)論：我們的薈萃分析結(jié)果表明間充質(zhì)干細胞移植可能對卵巢早衰動物模型產(chǎn)生治療作用，這種作用可能與改善性周期紊亂、調(diào)節(jié)血清激素表達至更好的狀態(tài)、恢復(fù)卵巢功能有關(guān)。
2023年12月4日，廣州市南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院在期刊《Stem Cell Reviews and Reports》上發(fā)布了一篇關(guān)于Human Bone Marrow Derived-Mesenchymal Stem Cells Treatment for Autoimmune Premature Ovarian Insufficiency（人類骨髓間充質(zhì)干細胞治療自身免疫性卵巢功能不全）的文章。
目的：本研究旨在探討間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 對自身免疫性卵巢功能不全的治療效果。
方法：通過體內(nèi)和體外實驗，明確人骨髓間充質(zhì)干細胞（hBMSCs）對自身免疫性卵巢早衰的治療作用及其可能的作用機制。
結(jié)果：在體外，骨髓間充質(zhì)干細胞共培養(yǎng)可以促進顆粒細胞增殖，抑制細胞凋亡，提高激素合成能力，減少細胞焦亡的發(fā)生；而在體內(nèi)，骨髓間充質(zhì)干細胞導(dǎo)致自身免疫性卵巢早衰小鼠發(fā)情周期紊亂得到改善，血清雌二醇升高，促卵泡激素降低，卵巢形態(tài)得到改善。
結(jié)論：骨髓間充質(zhì)干細胞在體內(nèi)和體外對自身免疫性卵巢早衰均有治療作用。
2024年1月15日，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院聯(lián)合遼寧省生殖障礙疾病與生育力重塑重點實驗室發(fā)布了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細胞改善卵巢生殖衰老研究進展的文章。
本文描述了間充質(zhì)干細胞治療能夠改善女性生殖功能，為卵巢功能減退提供良好的治療前景。
2024年1月26日，北京大學(xué)第三醫(yī)院在國際期刊《World J Stem Cells》上發(fā)布了一篇Application of mesenchymal stem cell therapy for premature ovarian insufficiency: Recent advances from mechanisms to therapeutics（間充質(zhì)干細胞治療卵巢功能不全的早期應(yīng)用：從機制到治療的最新進展）的文章。
文章全面概述了不同類型的間充質(zhì)干細胞在治療卵巢早衰中的應(yīng)用，并闡明了它們的潛在機制。最終目標是開發(fā)能夠有效治愈卵巢早衰的再生醫(yī)學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程策略。盡管存在某些局限性需要考慮，但徹底了解當前的研究證據(jù)對于生殖援助機構(gòu)制定未來女性不孕癥干細胞療法的轉(zhuǎn)化應(yīng)用和臨床試驗指南至關(guān)重要。
干細胞治療卵巢早衰的臨床研究進展
截止2024年8月2日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療卵巢早衰臨床研究項目有5項。其中國內(nèi)發(fā)布的占據(jù)2項。
國內(nèi)項目包括：
| 廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院 | Very Small Embryonic-like Stem Cells for Ovary（卵巢極小胚胎樣干細胞） |
| 中國科學(xué)院 | Transplantation of HUC-MSCs With Injectable Collagen Scaffold for POF（移植 HUC-MSCs 和可注射膠原蛋白支架治療 POF） |
干細胞治療卵巢早衰的安全性
干細胞治療卵巢早衰在臨床研究中顯示出了較好的安全性和耐受性。以下是一些關(guān)鍵點：
- 安全性和耐受性：多項研究表明，干細胞治療卵巢早衰具有較好的安全性和耐受性。在一項臨床研究中，所有患者均未出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴重副作用或并發(fā)癥。
- 治療效果：多項研究表明，干細胞治療卵巢早衰可以顯著改善卵巢功能和生育能力。例如，臍帶間充質(zhì)干細胞（UCMSC）移植能夠恢復(fù)卵巢女性的卵巢功能和生育潛力，降低FSH水平，提高血清AMH水平，并增加卵巢血管生成，促進顆粒細胞增殖和卵泡的生長發(fā)育。
- 副作用：在一些臨床研究中，患者在接受干細胞治療后，未出現(xiàn)明顯的副作用。例如，接受干細胞治療的一側(cè)卵巢相比對照側(cè)卵巢體積有明顯增大，并且患者在接受干細胞治療后也沒有出現(xiàn)明顯的副作用。
- 臨床案例：一些臨床案例顯示，干細胞治療卵巢早衰能夠改善患者的更年期癥狀，并恢復(fù)月經(jīng)。例如，Journal of Medical Case Reports雜志報道了兩例利用干細胞成功改善更年期癥狀的案例，患者在注射干細胞后，卵巢體積和竇卵泡計數(shù)（AFC）顯著改善。
- 綜合評估：干細胞治療卵巢早衰成為患者的新選擇，為卵巢早衰引起的絕經(jīng)、不孕不育等女性患者帶來福音。
總的來說，干細胞治療卵巢早衰在一些臨床研究中顯示出了較好的安全性和耐受性。在接受干細胞治療前，患者應(yīng)與醫(yī)生充分討論潛在的風(fēng)險和好處，并進行密切的監(jiān)測和管理。
結(jié)論
干細胞治療為卵巢早衰患者提供了一種新的治療選擇，有望恢復(fù)她們的生育能力和改善生活質(zhì)量。隨著研究的深入和技術(shù)的發(fā)展，我們期待干細胞治療能夠成為卵巢早衰的標準治療方法之一。
本綜述認為，目前干細胞移植治療卵巢早衰的技術(shù)遲遲未上市的原因有:
- 許多干細胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來驗證其安全性和有效性。
- 干細胞治療受到嚴格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗提供技術(shù)指導(dǎo)。
- 干細胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴格，包括細胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細胞庫的建立、細胞特性的檢測等。
- 即使干細胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機構(gòu)的審批才能上市。
因此，未來的研究需要集中在提高干細胞治療的安全性、有效性和可及性，以實現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。
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