間充質干細胞 (MSC) 因其自我更新和多向分化能力而備受關注，自其在骨髓中發(fā)現(xiàn)以來便備受關注。近期一項研究強調了MSC在免疫調節(jié)方面的潛力^[1]，尤其是在自身免疫性疾病中，這類疾病源于免疫系統(tǒng)失衡，需要長期治療。傳統(tǒng)的免疫抑制藥物雖然有效，但可能導致藥物耐受性和不良反應，包括增加感染和惡性腫瘤的風險。

因此，利用間充質干細胞的免疫調節(jié)特性進行輔助治療已成為一種頗具前景的新型治療策略。

間充質干細胞雙機制協(xié)同：免疫調節(jié)＋旁分泌活性解鎖自身免疫疾病治療新維度

本綜述了間充質干細胞的免疫調節(jié)機制及其在自身免疫性疾病中的應用，重點介紹了其在調節(jié)免疫反應和減輕炎癥方面的潛力。MSC的免疫調節(jié)機制主要通過與免疫細胞的直接接觸和旁分泌作用來介導。

此外，本綜述還為MSC未來更廣泛的臨床應用奠定了基礎，并強調了其重要的科學價值和應用前景。預計進一步的研究將提高基于MSCs的自身免疫性疾病治療的有效性和安全性。

間充質干細胞的免疫調節(jié)特性與自身免疫性疾病治療研究進展

間充質干細胞（MSCs）是一類具有自我更新能力和多向分化潛能的基質細胞，最初在骨髓中被發(fā)現(xiàn)，后續(xù)研究表明其廣泛存在于脂肪、臍帶、牙髓等組織中。研究證實，MSCs不僅可分化為脂肪、軟骨、成骨等中胚層細胞，在特定條件下還可跨越胚層分化為外胚層或內胚層組織，展現(xiàn)出獨特的發(fā)育可塑性。其低腫瘤風險特性進一步增強了臨床應用的可行性。

近年來，MSCs的免疫調節(jié)功能成為研究熱點，其通過直接接觸或旁分泌作用調控免疫細胞活性，為治療自身免疫性疾病（如類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）提供了新思路。現(xiàn)有免疫抑制劑雖能靶向IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子，但長期使用易引發(fā)感染、耐藥及惡性腫瘤等風險。MSCs的免疫調節(jié)潛力為減少藥物依賴、實現(xiàn)疾病長期控制提供了補充治療策略。

間充質干細胞的免疫調節(jié)機制

MSCs具有顯著的免疫調節(jié)特性，使其成為免疫學和再生醫(yī)學領域的研究對象。

MSCs通過直接細胞接觸和產(chǎn)生旁分泌介質參與先天性和適應性免疫反應。MSCs可以直接與各種免疫細胞相互作用，例如T細胞、B細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞 (NK)、樹突狀細胞 (DC) 和中性粒細胞。通過這些直接接觸，MSCs可以調節(jié)免疫細胞的活化、增殖和分化。

此外，MSCs還分泌多種生物活性分子，包括細胞因子、生長因子和趨化因子，它們以旁分泌的方式影響免疫細胞的行為和功能。這些旁分泌因子可以抑制免疫反應、促進組織修復和調節(jié)炎癥環(huán)境。直接細胞接觸和旁分泌活動的結合使MSCs 具有強大的免疫調節(jié)作用，使其在治療自身免疫性炎癥疾病和各種免疫相關疾病中發(fā)揮關鍵作用。

這些疾病包括移植物抗宿主病 (GVHD) 、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)、銀屑病、原發(fā)性干燥綜合征 (pSS) 、1型糖尿病 (T1DM) 、類風濕性關節(jié)炎 (RA) 等。我們總結了MSCs在治療自身炎癥疾病中的作用機制，如圖1所示。

MSCs主要通過與免疫細胞（包括T細胞、B細胞和自然殺傷 (NK) 細胞等）直接相互作用：

• (A)發(fā)揮免疫調節(jié)功能，也通過旁分泌分泌體（細胞外囊泡）?
• (B)發(fā)揮免疫調節(jié)功能，分泌體含有生物活性的趨化因子、細胞因子和生長因子，靶向作用于各種免疫細胞，如T細胞、B細胞、NK細胞、樹突狀細胞 (DC)、巨噬細胞 (Mφ) 等。
• (C)同時，來自多種組織的MSCs在調節(jié)免疫細胞和促進相關炎癥疾病
  的潛在治療方面發(fā)揮著關鍵作用。

間充質干細胞與免疫細胞的直接接觸

MSCs的關鍵免疫調節(jié)特性之一是其能夠調節(jié)免疫細胞的活性。MSCs的調節(jié)方式依賴于細胞間的直接接觸。這意味著MSCs與免疫細胞之間的物理相互作用對于免疫調節(jié)過程至關重要。當MSCs與免疫細胞接觸時，它們可以通過多種方式發(fā)揮調節(jié)作用。

例如，它們可以調節(jié)T細胞的活性。它們可以抑制效應T細胞的增殖和活化，同時促進調節(jié)性T細胞的生成和功能。這有助于維持免疫平衡并防止過度免疫反應。MSCs還可以與B細胞相互作用。它們可能影響B(tài)細胞的分化、抗體的產(chǎn)生和存活。通過調節(jié)B細胞功能，MSCs可以參與體液免疫反應的控制。

此外，MSCs還可以影響自然殺傷細胞 (NK)。它們可能改變自然殺傷細胞的細胞毒活性和細胞因子的產(chǎn)生，從而調節(jié)先天免疫反應。此外，MSCs還可以與樹突狀細胞 (DC) 相互作用。它們可以影響樹突狀細胞（DC）的成熟、抗原呈遞和細胞因子的分泌。這可能導致適應性免疫反應的啟動和調節(jié)發(fā)生變化。

總而言之，MSCs通過直接細胞接觸對免疫細胞發(fā)揮免疫調節(jié)作用的機制復雜且多面。這些機制在維持免疫穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用，并在治療各種免疫介導疾病方面具有潛在的應用價值。

間充質干細胞旁分泌機制的作用

大量研究表明，MSC分泌的細胞因子和外泌體可通過旁分泌機制作用于各種免疫細胞，在先天性和適應性免疫反應中產(chǎn)生免疫調節(jié)作用。MSC還可以獨立于其細胞本身發(fā)揮作用，但要通過其分泌的生物活性物質發(fā)揮作用。MSC衍生的細胞外囊泡 (MSC-EVs) 不僅具有與MSC相同的功效，而且由于其特定的miRNA負載，還比MSC具有一些優(yōu)勢。MSC-EVs不僅更易于保存、轉移和生產(chǎn)，而且使用起來更安全，因此受到越來越多的關注。

間充質干細胞通過免疫調節(jié)機制在治療自身免疫炎癥疾病中的臨床應用

自身免疫性炎癥疾病的傳統(tǒng)治療方法通常包括使用免疫抑制藥物、皮質類固醇和非甾體類抗炎藥。這些藥物旨在抑制過度活躍的免疫反應并減輕炎癥。然而，它們常常伴有不良副作用，并且并非對所有患者都能取得滿意的療效。

MSCs憑借其免疫調節(jié)功能，已成為自身免疫性炎癥疾病的一種有前景的治療選擇。將傳統(tǒng)療法與MSCs相結合，為治療自身免疫性炎癥疾病提供了一種充滿希望的策略。傳統(tǒng)療法可以快速控制炎癥并緩解癥狀，而MSCs可以提供持續(xù)的免疫調節(jié)并促進組織修復。通過結合這兩種方法，有可能獲得更佳的治療效果，并減少對高劑量免疫抑制藥物的依賴。

我們在表1中總結了MSCs在治療自身免疫性疾病方面已完成和正在進行的臨床試驗。這些注冊研究的結果均證明了MSCs在治療自身免疫性疾病方面的安全性和有效性。

間充質干細胞通過免疫調節(jié)機制治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

2016年，國際期刊雜志《臨床與實驗醫(yī)學》發(fā)表了一篇“臍帶間充質干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的長期安全性：6年隨訪研究”的文章。

該研究是由孫凌云團隊對9例難治性SLE患者進行臍帶MSCs輸注，隨訪6年發(fā)現(xiàn)患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動指數(shù)（SLEDAI）顯著下降，未出現(xiàn)嚴重不良反應，且肝腎功能和腫瘤標志物保持正常。

2018年，一項針對81例難治性SLE患者的II期臨床試驗顯示，接受異體MSCs治療后，患者5年總生存率達84%，34%達到臨床緩解，且多器官功能（如肺出血、間質性肺炎）改善。

作用機制：MSCs通過分泌TGF-β上調調節(jié)性T細胞（Treg）表達，通過前列腺素E2（PGE2）下調輔助性T細胞17（Th17）活性，從而平衡Th17/Treg比例，抑制炎癥反應。

間充質干細胞通過免疫調節(jié)機制治療類風濕性關節(jié)炎

2019年，中國空軍第986醫(yī)院的研究團隊從2000年1月至2017年1月期間，從中國空軍第986醫(yī)院研究招募了64名年齡在18-64歲之間的RA患者。

治療期間，患者在輸注100mL生理鹽水后立即通過靜脈注，40mLUC-MSC懸浮產(chǎn)品（2×10^7細胞/20mL）。使用血清學標志物測試來評估安全性，使用28關節(jié)疾病活動評分 (DAS28) 和健康評估問卷 (HAQ) 來評估UC-MSCs治療RA的長期效果和安全性。研究結果發(fā)表在《Dove Press》。

研究結果表明：臍帶間充質干細胞治療類風濕性關節(jié)炎（RA）在安全性和有效性方面都表現(xiàn)出長期而穩(wěn)定。在治療后的1年到3年，患者的血液指標、肝腎功能和免疫球蛋白水平都在正常范圍內。同時，患者的疾病活動評分和健康評估問卷得分也都有顯著下降，這些數(shù)據(jù)都表明UC-MSCs治療的長期效果。

此外，研究人員還提供了兩位接受臍帶間充質干細胞治療前后的圖片。

第一位患者是一位68歲的男性，治療前關節(jié)疼痛、腫脹、變形嚴重，接受UC-MSC治療6個月后癥狀得到緩解，并維持至治療后3年（圖1A）。接受UC-MSC治療3年后，關節(jié)變形得到恢復（圖1B），疼痛也消失了，并且能夠自由活動和進行一些體育鍛煉。

（A）顯示雙手無法伸直。（B）治療后3年，停用抗風濕藥物5年，雙手伸展自如，關節(jié)周圍風濕結節(jié)逐漸軟化、消退。

另一名33歲女性類風濕性關節(jié)炎患者，治療前關節(jié)腫脹及畸形較為嚴重（圖2A），治療后病情也獲得緩解。接受UC-MSC治療三年后，其關節(jié)畸形得到改善（圖2B），腫脹也得到較好的緩解。此外，她現(xiàn)在有時可以自由奔跑和進行一些體育鍛煉。

(?A?)咬牙困難，腫脹疼痛，晨僵，(?B?)經(jīng)UC-MSC細胞治療1周后，癥狀明顯改善。

總體而言，本研究證明了UC-MSC治療類風濕性關節(jié)炎（RA）患者的長期安全性和有效性。UC-MSC的治療效果可維持3年，臨床療效穩(wěn)定，顯著改善了RA患者的生活質量。

作用機制：MSCs通過抑制Th17細胞分化和促炎因子（如IL-17、TNF-α）分泌，同時促進抗炎因子（如IL-10）釋放，重塑免疫平衡。

間充質干細胞通過免疫調節(jié)機制治療多發(fā)性硬化癥

2024年，國際期刊雜志《干細胞研究與治療》發(fā)表了一篇“鞘內間充質干細胞-神經(jīng)祖細胞治療進展型多發(fā)性硬化癥的療效：II期隨機安慰劑對照臨床試驗結”的文章。

這項研究旨在評估一種基于間充質干細胞-神經(jīng)前體細胞（MSC-NP）的治療方法對進展性MS患者的療效。

結果表明：與生理鹽水相比，鞘內注射MSC-NP療法與需要輔助行走的患者群體的行走能力改善相關。此外，鞘內注射MSC-NP療法與膀胱功能改善相關，膀胱功能是影響MS患者生活質量的重要因素。其次，我們還發(fā)現(xiàn)了間接證據(jù)，表明該療法具有神經(jīng)保護作用，具體表現(xiàn)為腦磁共振成像（MRI）皮質灰質體積變化。

最后，我們的研究也進一步證實了多次鞘內注射細胞的安全性和耐受性。臨床觀察結果顯示，治療后腦脊液（CSF）生物標志物發(fā)生了顯著的生物學變化。我們的研究提供了多項臨床和實驗室證據(jù)，證明了鞘內注射MSC-NP療法對進展型多發(fā)性硬化癥（MS）的有效性。

作用機制：MSCs通過調節(jié)Th1/Th2平衡，減少促炎因子（如IFN-γ），并促進髓鞘修復。

間充質干細胞治療其他自身免疫性疾病

炎癥性腸病（IBD）：2021年，期刊雜志《Biomolecules》生物分子發(fā)表了一篇間充質干細胞/基質細胞治療炎癥性腸病的療效和安全性：最新系統(tǒng)評價的文章，該綜述旨在介紹有關MSC療法在IBD中的安全性和有效性的最新研究。

在PubMed上對MSC和IBD的臨床試驗進行了詳細的搜索策略，并選出了32項研究納入本綜述。最終綜述研究表明局部間充質干細胞注射治療肛周瘺管性克羅恩病（PFCD）具有長期療效，同時保持良好的安全性。

作用機制：MSCs通過分化為腸道上皮細胞修復屏障功能，并分泌抗炎因子（如IL-10）抑制過度免疫反應。

銀屑病：中南大學湘雅醫(yī)院對17例銀屑病患者進行臍帶MSCs治療，6個月后47.1%患者皮損面積改善超40%，且無嚴重副作用。

作用機制：MSCs抑制角質細胞過度增殖，調控Th1/Th17通路，減少促炎因子釋放。

間充質干細胞的免疫調節(jié)機制治療自身免疫性疾病的潛力

間充質干細胞（MSCs）通過雙重機制——與免疫細胞（如T細胞、B細胞、巨噬細胞）的直接接觸及旁分泌活性（細胞因子、外泌體等）——發(fā)揮免疫調節(jié)作用。其抑制PD-1/PD-L1通路、調控T細胞分化平衡（如增強Treg細胞、抑制Th1/Th17細胞），并重編程巨噬細胞向抗炎表型極化，從而重塑免疫穩(wěn)態(tài)。

此外，炎性預處理可動態(tài)增強MSCs的免疫抑制能力，凸顯其精準調控潛力。這些特性使MSCs不僅能增強傳統(tǒng)療法的療效（如減少藥物耐藥性和毒副作用），還能促進組織修復，改善患者功能恢復與生活質量。

間充質干細胞的旁分泌活性與外泌體治療自身炎癥疾病的前景

MSCs的旁分泌效應，尤其是外泌體（MSC-EVs），已成為其免疫調控的核心機制。MSC-EVs通過遞送抗炎因子（如IL-10）、抑制促炎信號通路（MAPK/ERK、PERK/CHOP），調節(jié)T細胞分化并抑制B細胞過度活化，誘導免疫耐受環(huán)境。表達PD-L1的外泌體在自身免疫病及癌癥免疫治療中展現(xiàn)出靶向潛力。

研究還表明，MSC-EVs可重編程巨噬細胞功能并抑制NK細胞毒性，為炎癥和纖維化疾病的治療提供新策略。然而，需進一步闡明其分子機制以優(yōu)化臨床應用。

間充質干細胞治療自身免疫性疾病的臨床進展與未來挑戰(zhàn)

多項臨床試驗驗證了MSCs在自身免疫病（如GVHD、紅斑狼瘡）中的安全性和療效。例如，重復輸注臍帶MSCs顯著降低慢性GVHD發(fā)生率，聯(lián)合療法可提升激素抵抗型急性GVHD的緩解率。基因修飾MSCs及TLR激動劑預處理等新興策略進一步增強了其免疫抑制功能。然而，多發(fā)性硬化癥等疾病的II期試驗結果參差不齊，提示需針對性優(yōu)化。未來研究需聚焦細胞來源標準化、最佳劑量與給藥途徑，以及長期安全性評估，同時探索MSCs與生物材料或靶向藥物的聯(lián)合應用，以實現(xiàn)更精準的免疫調控治療。

寫在最后：常規(guī)療法與間充質干細胞 (MSC) 的協(xié)同作用是治療自身免疫性炎癥疾病的良策。這種模式轉變有望提升治療效果，并減輕這些疾病給患者帶來的巨大負擔。隨著研究的不斷深入，深入探究MSC復雜的作用機制并優(yōu)化其在臨床環(huán)境中的應用至關重要，最終為更有針對性和更有效的治療干預鋪平道路。

總而言之，MSC為免疫介導疾病提供了有前景的治療選擇，其免疫調節(jié)和耐受性誘導是潛在機制。未來仍需開展進一步研究和更大規(guī)模的試驗，以驗證其在不同患者群體和疾病背景下的療效和安全性。

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主要參考資料：[1]Chen B, Chen Z, He M, Zhang L, Yang L and Wei L (2024) Recent advances in the role of mesenchymal stem cells as modulators in autoinflammatory diseases. Front. Immunol. 15:1525380. doi: 10.3389/fimmu.2024.1525380