文章概述
目的：評(píng)估自體脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛、功能和疾病改善的療效。
方法：將30名有癥狀的膝骨關(guān)節(jié)炎參與者隨機(jī)分為三組。兩個(gè)治療組接受關(guān)節(jié)內(nèi)脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療，包括單次注射（100×106個(gè)ADMSC）或兩次注射（基線和6個(gè)月時(shí)為100×106個(gè)ADMSC）。第三組作為對(duì)照，繼續(xù)保守治療。
結(jié)果：沒(méi)有觀察到嚴(yán)重的不良事件。接受脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的兩個(gè)治療組在完成12個(gè)月的隨訪時(shí)均顯示出臨床上顯著的疼痛和功能改善。使用磁共振成像骨關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)評(píng)分的放射學(xué)分析表明疾病進(jìn)展有所改善。
結(jié)論：自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法似乎是一種安全有效的膝骨關(guān)節(jié)炎療法，并可能具有預(yù)防疾病進(jìn)展的潛力。
干細(xì)胞療法對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛、功能和疾病改善的療效如何?
骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是一種越來(lái)越普遍和進(jìn)行性的疾病，會(huì)導(dǎo)致慢性疼痛和功能喪失。在世界范圍內(nèi)，它被公認(rèn)為是導(dǎo)致殘疾的第四大原因，也是影響殘疾調(diào)整生命年的重要因素。有癥狀的關(guān)節(jié)炎在45歲以上的男性中患病率為10%，在女性中患病率為18%，在65歲的人群中放射學(xué)患病率高達(dá)80%。隨著人口老齡化，這種患病率預(yù)計(jì)會(huì)增加。
膝關(guān)節(jié)OA的常規(guī)保守藥物治療旨在控制癥狀而不是改善疾病。這些藥物治療只顯示出適度和有限的益處，并且可能有不需要的副作用。手術(shù)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)仍然是保守療法無(wú)法控制的癥狀性膝關(guān)節(jié) OA 的首選治療方法，但并非沒(méi)有明顯的并發(fā)癥，多達(dá)20%的患者在12個(gè)月時(shí)出現(xiàn)持續(xù)性疼痛或功能喪失。
間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 沿中胚層譜系（包括成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞）分化的能力表明它們?cè)诮M織修復(fù)和再生方面具有內(nèi)在潛力。然而，很可能是通過(guò)旁分泌信號(hào)，而不是直接分化，MSCs操縱OA中看到的局部環(huán)境，從而導(dǎo)致疾病改變。
已知MSCs通過(guò)抑制炎性T細(xì)胞增殖、抑制單核細(xì)胞成熟和抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)而具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。合成代謝細(xì)胞因子的表達(dá)可能導(dǎo)致先前衰老但代謝活躍且反應(yīng)靈敏的軟骨細(xì)胞上調(diào)。
我們提出了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT)，以評(píng)估自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在治療有癥狀的膝關(guān)節(jié)OA中的療效。由于過(guò)去僅涉及單次關(guān)節(jié)內(nèi)MSC注射的研究假設(shè)了多次注射的潛在益處，我們選擇評(píng)估不同給藥方案的療效。
主要目標(biāo)是評(píng)估安全性、疼痛和功能變化。
但次要目標(biāo)是確定間充質(zhì)干細(xì)胞治療實(shí)現(xiàn)疾病緩解的潛力，如通過(guò)使用磁共振成像 (MRI) 技術(shù)的放射學(xué)檢查檢測(cè)到的那樣。
方法
試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括總共30名參與者，隨機(jī)平均分配到一個(gè)對(duì)照組和兩個(gè)治療組。參與者對(duì)他們的治療分配不知情。
治療組將接受自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的不同治療劑量方案：
- 控制：僅持續(xù)的傳統(tǒng)保守管理
- 單次注射組：?jiǎn)未侮P(guān)節(jié)內(nèi)注射100×106個(gè)ADMSCs
- 兩次注射組：兩次關(guān)節(jié)內(nèi)注射100×106個(gè)ADMSCs（基線和6個(gè)月）。
第三個(gè)治療組分別在基線1、2、3和6個(gè)月時(shí)接受了5次40×106個(gè)脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞注射，但由于在使用相同治療方案的同時(shí)運(yùn)行的研究中觀察到和可重復(fù)的中度不良事件而停止（記錄為按月連續(xù)注射會(huì)增加自限性疼痛）。已經(jīng)隨機(jī)分配到該治療組但尚未開(kāi)始試驗(yàn)的參與者被重新隨機(jī)分配到另一個(gè)試驗(yàn)組。莫納什大學(xué)的HREC獲悉了該試驗(yàn)方案的變化。
主要檢測(cè)指標(biāo)
主要結(jié)果測(cè)量
1. 數(shù)字疼痛評(píng)定量表
2. 膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評(píng)分
3. 西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)
次要結(jié)果測(cè)量
1.MRI分析
2.MRI骨關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)評(píng)分
疼痛和功能結(jié)果測(cè)量
根據(jù)NPRS測(cè)量，一次注射組和兩次注射組的疼痛在完成時(shí)分別從6.7 (1.7) 和6.5 (1.4) 的平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）改善到2.6 (1.8) 和2.3 (2)的研究。在單次注射方案治療組和兩次注射方案治療組中，與基線相比，組內(nèi)改善在所有時(shí)間點(diǎn)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。同樣，組間差異顯示，與對(duì)照組相比，單次注射組和兩次注射組在12個(gè)月時(shí)的疼痛明顯減輕（圖2）。兩個(gè)治療組之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著差異。
KOOS子量表分析顯示在隨訪期間所有子量表都有持續(xù)改善，并且這種情況一直保持到12個(gè)月的隨訪完成。兩個(gè)治療組之間的所有子量表在12個(gè)月時(shí)沒(méi)有顯著差異。在12個(gè)月的隨訪中，所有子量表都顯示出與對(duì)照相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。在整個(gè)隨訪期間，單次注射組比對(duì)照組有更一致的改善。參見(jiàn)圖3。
ADL：日常生活活動(dòng)；KOOS：膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評(píng)分。
KOOS：膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評(píng)分；QoL：生活質(zhì)量。
對(duì)疼痛和功能結(jié)果測(cè)量 (n = 21) 進(jìn)行的所有統(tǒng)計(jì)測(cè)試的平均功效為0.877±15SD。
重要的是，當(dāng)結(jié)合所有疼痛和功能結(jié)果測(cè)量時(shí)，達(dá)到最小臨床重要差異的參與者百分比在1
次注射和兩次注射組中分別為84.1%和87.1%（表6）。未發(fā)現(xiàn)年齡和性別影響對(duì)治療的反應(yīng)。
| 結(jié)果措施 | 控制組 | 一次注射組 | 二次注射組 |
|---|---|---|---|
| 數(shù)字疼痛評(píng)定量表 | 40 | 87.5 | 100 |
| WOMAC | 20 | 100 | 90后 |
| KOOS（疼痛改善） | 10 | 90 | 80 |
| KOOS（癥狀改善） | 30 | 66.7 | 70 |
| 科斯 (ADL) | 30 | 77.8 | 90 |
| KOOS（運(yùn)動(dòng)與休閑） | 30 | 77.8 | 100 |
| KOOS（生活質(zhì)量） | 20 | 88.9 | 80 |
| 平均值 | 25.7% | 84.1% | 87.1% |
所有數(shù)據(jù)均以百分比表示，表示為在12個(gè)月時(shí)注冊(cè)MCID的受試者與其基線值相比的百分比。請(qǐng)注意，MCID等同于10分?jǐn)?shù)字疼痛評(píng)定量表減少1分或更多，以及100分膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評(píng)分或西安大略和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分增加8分或更多。
ADL：日常生活活動(dòng)；KOOS：膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評(píng)分；NPRS：數(shù)字疼痛評(píng)定量表；WOMAC：西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)。
MRI分析
MRI骨關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)評(píng)分 (MOAKS) 在基線和12個(gè)月隨訪時(shí)完成。由于12個(gè)月的成像顯著延遲，對(duì)照組的一名參與者和兩次注射組的一名參與者被忽略了MRI分析。
表7顯示了對(duì)照組和治療組12個(gè)月隨訪時(shí)全球MOAKS的基線患病率和變化。對(duì)照組中共有67%的參與者出現(xiàn)軟骨損失進(jìn)展，另有56%的參與者骨贅形成擴(kuò)大。相比之下，在單次注射組中，只有30%的參與者有進(jìn)一步的軟骨損失，盡管50%的參與者在12個(gè)月時(shí)有骨贅形成的進(jìn)展。在兩次注射組中，89%的參與者在OA穩(wěn)定的情況下軟骨得到改善或軟骨損失沒(méi)有進(jìn)展，這也表明89%的參與者沒(méi)有骨贅形成的進(jìn)展。
根據(jù)MOAKS分析，兩次注射組是唯一顯示軟骨損失改善的組。骨髓病變 (BML)、滑膜炎、半月板病理學(xué)或腘窩囊腫在組間沒(méi)有明顯差異。
| MOAKS features | Control group (%) | One injection (%) | Two injection (%) | Chi-square p-value |
|---|---|---|---|---|
| Bone marrow lesion | ||||
| – Baseline prevalence | 9/9(100%) | 10/10 (100%) | 9/9 (100%) | |
| – Progression | 3/9 (33%) | 3/10 (30%) | 5/9 (56%) | 0.474 |
| – No change | 4/9 (44%) | 3/10 (30%) | 3/9 (33%) | 0.577 |
| – Improvement | 2/9 (22%) | 4/10 (40%) | 1/9 (11%) | 0.122 |
| Articular cartilage pathology | ||||
| – Baseline prevalence | 9/9 (100%) | 10/10 (100%) | 9/9 (100%) | |
| – Progression | 6/9 (67%) | 3/10 (30%) | 1/9 (11%) | 0.043 |
| – No change | 3/9 (33%) | 7/10 (70%) | 7/9 (78%) | 0.117 |
| – Improvement | 0/9 (0%) | 0/10 (0%) | 1/9 (11%) | 0.335 |
| Osteophytes | ||||
| – Baseline prevalence | 9/9 (100%) | 9/10 (90%) | 9/9 (100%) | |
| – Progression | 5/9 (56%) | 5/10 (50%) | 1/9 (11%) | 0.107 |
| – No change | 4/9 (44%) | 5/10 (50%) | 8/9 (89%) | 0.107 |
| – Improvement | 0/9 (0%) | 0/10 (0%) | 0/9 (0%) | 0.996 |
| Synovitis | ||||
| – Baseline prevalence | 8/9 (89%) | 7/10 (70%) | 9/9 (100%) | |
| – Progression | 2/9 (22%) | 1/10 (10%) | 0/9 (0%) | 0.312 |
| – No change | 4/9 (44%) | 7/10 (70%) | 6/9 (67%) | 0.474 |
| – Improvement | 3/9 (33%) | 2/10 (20%) | 3/9 (33%) | 0.756 |
| Meniscus pathology | ||||
| – Baseline prevalence | 9/9 (100%) | 10/10 (100%) | 9/9 (100%) | |
| – Progression | 1/9 (11%) | 1/10 (10%) | 0/9 (0%) | 0.598 |
| – No Change | 8/9 (89%) | 9/10 (90%) | 8/9 (89%) | 0.996 |
| – Improvement | 0/9 (0%) | 0/10 (0%) | 1/9 (11%) | 0.335 |
| Popliteal cyst | ||||
| – Baseline prevalence | 3/9 (33%) | 5/10 (50%) | 3/9 (33%) | |
| – Progression | 0/9 (0%) | 1/10 (10%) | 1/9 (11%) | 0.598 |
| – No change | 8/9 (89%) | 8/10 (80%) | 8/9 (89%) | 0.813 |
| – Improvement | 1/9 (11%) | 1/10 (10%) | 0/9 (0%) | 0.598 |
并發(fā)癥和不良事件
在抽脂手術(shù)后，兩個(gè)治療組都普遍注意到輕微的不適和瘀傷。這在沒(méi)有進(jìn)一步干預(yù)的情況下解決，表明輕微的預(yù)期AE。
| 不良事件 | 一次注射（基線；%） | 兩次注射（基線注射；%） | 兩次注射（6 個(gè)月注射；%） |
|---|---|---|---|
| 零 | 20% | 10% | 0% |
| 溫和的 | 60% | 50% | 40% |
| 緩和 | 10% | 30% | 60% |
| 嚴(yán)重 | 10% | 10% | 0% |
| 嚴(yán)肅的 | 0% | 0% | 0% |
討論
先前的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)有癥狀的膝關(guān)節(jié)OA具有潛在益處。重要的是要將本試驗(yàn)的結(jié)果與過(guò)去使用更多異質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)品（包括基質(zhì)血管成分）的試驗(yàn)結(jié)果區(qū)分開(kāi)來(lái)。這項(xiàng)研究首次評(píng)估和比較了單次注射與多次注射以及使用自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的不同治療方案的安全性和有效性。結(jié)果表明，自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療是一種安全有效的中度膝關(guān)節(jié)OA治療方式，能夠改變疾病進(jìn)展。
與OA的常規(guī)治療相比，在該試點(diǎn)干細(xì)胞移植試驗(yàn)中觀察到的疼痛和功能改善有優(yōu)勢(shì)。兩個(gè)治療組的NPRS 從基線到12個(gè)月的最終隨訪改善了69%。相比之下，關(guān)節(jié)鏡清創(chuàng)后12個(gè)月時(shí)疼痛評(píng)分改善<14%，或者通過(guò)規(guī)定的鍛煉計(jì)劃改善疼痛評(píng)分高達(dá)12%。
結(jié)論
OA是嚴(yán)重發(fā)病的原因，隨著人口老齡化，它有望繼續(xù)成為巨大的社區(qū)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。當(dāng)前的保守管理策略無(wú)法改變疾病進(jìn)展，并且以關(guān)節(jié)置換形式進(jìn)行的手術(shù)管理與相當(dāng)大的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，自體AD間充質(zhì)干細(xì)胞治療與癥狀性膝關(guān)節(jié)OA患者疼痛和功能的臨床顯著改善相關(guān)。這些改進(jìn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了傳統(tǒng)方法所取得的成果。此外，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞與成功的疾病改善有關(guān)，治療方案的比較表明，相隔6個(gè)月的兩次關(guān)節(jié)內(nèi)注射脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞比單次注射實(shí)現(xiàn)了更一致的OA穩(wěn)定。關(guān)節(jié)內(nèi)脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療被證明是安全的，沒(méi)有嚴(yán)重的AE。
總結(jié)要點(diǎn)
- 骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是全球第四大致殘?jiān)颉?/li>
- 癥狀性關(guān)節(jié)炎影響45歲以上的10%的男性和18%的女性。
- 80%的65歲以上患者有骨關(guān)節(jié)炎的放射學(xué)證據(jù)。
- 目前的保守治療策略旨在控制癥狀，不會(huì)改變OA的進(jìn)展。藥物治療是有限的，并且可能有嚴(yán)重的副作用。
- 手術(shù)全關(guān)節(jié)置換術(shù)仍然是保守療法無(wú)法控制的膝關(guān)節(jié)OA的公認(rèn)治療方法，并且并非沒(méi)有并發(fā)癥，多達(dá) 20%的患者在12個(gè)月時(shí)會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性疼痛和功能喪失。
- 初步的臨床前和臨床試驗(yàn)表明關(guān)節(jié)內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞療法能夠改善疼痛和功能。
- 這是第一項(xiàng)評(píng)估自體分離和擴(kuò)增的脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞 (ADMSC) 治療癥狀性膝關(guān)節(jié)OA的安全性和有效性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。
- 超過(guò)12個(gè)月的隨訪統(tǒng)計(jì)和重要的臨床顯著疼痛和功能改善在兩個(gè)治療組中觀察到對(duì)照和基線值，通過(guò)驗(yàn)證的結(jié)果評(píng)分測(cè)量，包括數(shù)字疼痛評(píng)定量表、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)和膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評(píng)分。
- 使用基于磁共振成像的骨關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)評(píng)分評(píng)估進(jìn)行的半定量放射學(xué)分析表明，在12個(gè)月的隨訪中疾病進(jìn)展得到改善，接受兩次脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞注射的治療組實(shí)現(xiàn)了最大的穩(wěn)定。
- 沒(méi)有觀察到嚴(yán)重的不良事件。
- 與之前關(guān)于當(dāng)前常規(guī)療法有效性的研究相比，疼痛評(píng)分有所改善。
- 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法代表了OA積極管理中潛在的令人興奮的進(jìn)步。
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