卵巢早衰(POF)最近被稱為卵巢功能不全(POI)，是一種具有挑戰(zhàn)性和多重復(fù)雜性的疾病。POF被世界衛(wèi)生組織 (WHO) 歸類為高促性腺激素性性腺功能減退癥。換句話說(shuō)，卵泡刺激素 (FSH>40IU/L) 和低雌二醇水平的絕經(jīng)期水平，在兩個(gè)不同的環(huán)境中評(píng)估，除了閉經(jīng)之外，40歲以下的女性在4-6個(gè)月內(nèi)間隔至少4周。

在70%的POI案例中，不太可能確定單一的具體原因。盡管已經(jīng)報(bào)道了許多因素，包括遺傳、自身免疫或先前的抗癌治療，無(wú)論是手術(shù)、放療還是化療；在許多情況下，原因仍然未知。

POI已被證明與排卵和激素分泌功能的喪失有關(guān)。無(wú)排卵肯定會(huì)導(dǎo)致不孕。由于卵巢雌激素分泌減少，其他疾病的發(fā)病率也會(huì)增加，包括阿爾茨海默病、心血管疾病、自身免疫性疾病、代謝綜合征、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病和婦科癌癥。

卵泡閉鎖最有可能加速卵巢衰竭的機(jī)制，但詳細(xì)的發(fā)病機(jī)制尚未完全了解。在許多情況下，靜息的原始卵泡在這些卵巢中仍然可見(jiàn)，但它們無(wú)法對(duì)大量可用的FSH和黃體生成素 (LH) 作出反應(yīng)。

尚無(wú)治療干預(yù)被證明可有效恢復(fù)POI患者的生育能力，尤其是激素替代療法 (HRT)，盡管該療法具有明顯的副作用，而且它既不能抑制FSH升高，也不能治愈卵巢功能受損。目前，捐卵仍然是POI女性確定妊娠的唯一可靠方法。即使這種方法是可行的，后代也不會(huì)與受體母親有遺傳關(guān)系。此外，由于各種文化和宗教原因，卵子捐贈(zèng)在倫理上對(duì)許多夫婦來(lái)說(shuō)是不可接受的。

對(duì)卵巢刺激的多次嘗試通常是不成功的。這就解釋了為什么POI的診斷會(huì)給患者帶來(lái)嚴(yán)重的身心痛苦。迫切需要為POF的治療開(kāi)發(fā)新的有效進(jìn)展。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法給卵巢早衰患者帶來(lái)了新的希望

有證據(jù)表明，細(xì)胞療法，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞療法，已在POI中取得積極成果。不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞已被用于治療 POI動(dòng)物模型。此外，臨床試驗(yàn)正試圖將MSC與卵巢活動(dòng)的恢復(fù)聯(lián)系起來(lái)。我們最近報(bào)道，在化療誘導(dǎo)的卵巢衰竭小鼠模型中，卵巢內(nèi)給藥的BMSCs能夠恢復(fù)卵巢激素的產(chǎn)生并重新激活卵泡生成。

人臍帶作為細(xì)胞治療的MSC來(lái)源已成功測(cè)試。這些MSC可以分化成許多其他具有相同中胚層來(lái)源的細(xì)胞，但更重要的是，由于人類白細(xì)胞抗原 (HLA)、MHCI類（主要組織相容性抗原）的低表達(dá)以及MHC類的缺失，它們不會(huì)引起免疫反應(yīng)二。

在本研究中，我們使用從臍帶血中提取的間充質(zhì)干細(xì)胞作為通過(guò)非侵入性技術(shù)獲取的、非免疫原性干細(xì)胞的豐富來(lái)源。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞在該臨床前模型中進(jìn)行了測(cè)試，以證明使用它們作為化療引起的POI的替代治療選擇的概念。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療化療引起的卵巢早衰不孕癥的臨床研究

背景：卵巢早衰 (POI) 是一種具有挑戰(zhàn)性的疾病，目前的治療選擇有限。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞 (UCMSCs) 已在包括 POI 在內(nèi)的多種疾病中表現(xiàn)出良好的再生能力。

材料和方法：一項(xiàng)臨床前小鼠病例與載體對(duì)照隨機(jī)研究。三組中的每組都同時(shí)進(jìn)行了兩個(gè)實(shí)驗(yàn)。首先是證明UCMSCs恢復(fù)卵巢功能的能力。第二個(gè)是證明提高生育能力?？偣?6只小鼠被隨機(jī)分配；6只小鼠分成3組，每組進(jìn)行2次實(shí)驗(yàn)。第1組（對(duì)照組）、第2組（假化療）、第3組（干細(xì)胞）。

結(jié)果：在第一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，p<0.05) 與第2組相比，第3組與第2組相比抗苗勒管激素 (AMH) 血清水平升高 ( p<0.05)。免疫組織化學(xué)分析表明AMH、卵泡刺激素受體 (FSHR) 的表達(dá)更高第3組和第2組生長(zhǎng)卵泡中的抑制素A。在第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后（第3組）妊娠率高于第2組，但仍低于第1組。

主要結(jié)果

間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)體重的影響

干細(xì)胞植入兩周后，第3組小鼠的總體重以及卵巢和其他雌激素依賴性器官（子宮和肝臟）顯著增加（圖 1).

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞恢復(fù)卵巢分泌功能

比較組間的總卵泡數(shù)結(jié)果顯示第3組有利于p值<0.05，從干細(xì)胞植入時(shí)間起兩周（圖2)。

與第2組相比，第3組的激素特征顯示為血清FSH水平顯著降低40%±5 ( p<0.05)，血清AMH水平顯著升高50%±2 ( p<0.05)。此外，與對(duì)照組相比，CTX 組的雌二醇顯著下降，然而，UCMSCs組對(duì)對(duì)照組的正常水平表現(xiàn)出不斷升級(jí)的態(tài)度（圖3)。

免疫組織化學(xué)分析證實(shí)，與第2組相比，第3組生長(zhǎng)卵泡中AMH、FSHR和抑制素A的表達(dá)更高（圖4)。

• 如 (A) H&E所示，第1組（對(duì)照）平均卵泡數(shù)量和正常組織分布，第2組 (CTX) 無(wú)法確定卵泡且卵巢組織萎縮，第3組 (UCMSCS) 卵泡數(shù)量增加與復(fù)活的卵巢組織。
• ( B–D) 與第2組相比，第1組和第3組分別證實(shí)了AMH和促卵泡激素受體 (FSHR) 和抑制素A的表達(dá)增加。（比例尺40μm）

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植拯救卵巢排泄功能（排卵）

在三個(gè)月的繁殖期間，所有組1和3小鼠的交配率約為100%，而組1的交配率僅為25%。此外，第3組的幼崽總數(shù)為26只，但第2組一次懷孕僅產(chǎn)生兩只幼崽。值得注意的是，潛伏期（懷孕天數(shù)）在各組之間沒(méi)有顯著差異。至關(guān)重要的是，第3組的交配水平明顯高于第2組，但在較小程度上低于第1組。比例尺為40μm。(圖5和圖6)?？紤]到一般身體狀況，第3組中的所有小鼠外觀正常，但第2組中有兩只幼鼠出現(xiàn)全身體重減輕。

結(jié)論：我們證明了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植恢復(fù)卵巢早衰女性癌癥幸存者生育能力的能力，以及作為具有治療潛力的另一種干細(xì)胞來(lái)源。

結(jié)果：這項(xiàng)工作表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療卵巢早衰具有更粗略的顯示能力，可以改善因化療而受損的卵巢的功能。隨著年齡、遺傳、化療或自發(fā)等不同潛在原因?qū)е率ド芰Φ呐栽絹?lái)越多；臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)該被認(rèn)為是一種有價(jià)值的干細(xì)胞來(lái)源，可以恢復(fù)生育潛能。

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