首次使用干細(xì)胞衍生的多巴胺能祖細(xì)胞治療帕金森病的人體療法

主要發(fā)現(xiàn)

• 一名有10年進(jìn)行性帕金森病病史的69歲男性接受了兩次單獨(dú)的手術(shù)，用于植入中腦多巴胺能祖細(xì)胞，這些祖細(xì)胞在體外從自體誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化而來
• 患者治療過程中未使用免疫抑制劑
• 成像表明，兩個(gè)移植物都被輸送到目標(biāo)部位，并在24個(gè)月（第一次手術(shù)后）和18個(gè)月（第二次手術(shù)后）的隨訪期間存活下來
• 植入后18-24個(gè)月逐漸出現(xiàn)臨床變化，左旋多巴當(dāng)量日劑量下降6%
• 患者或臨床團(tuán)隊(duì)未觀察到異動(dòng)癥或其他不良神經(jīng)系統(tǒng)影響

較新的研究集中在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 上，它可以被編程為呈現(xiàn)中腦多巴胺能狀態(tài)。

Jeffrey S. Schweitzer, MD, PhD，神經(jīng)外科醫(yī)生?，??Todd Herrington, MD, PhD ，神經(jīng)內(nèi)科深部腦刺激項(xiàng)目主任?，?Bob S. Carter, MD, PhD，神經(jīng)外科主任麻省總醫(yī)院與麥克萊恩醫(yī)院Kwang?-Soo Kim博士合作?；及其同事成為第一個(gè)將患者來源的中腦多巴胺能祖細(xì)胞植入帕金森病患者體內(nèi)的人，這些祖細(xì)胞在體外從自體iPSC分化而來。他們關(guān)于這種個(gè)性化治療的病例報(bào)告出現(xiàn)在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志。

主題

患者是一名69歲的男性，有10年進(jìn)行性特發(fā)性帕金森病病史。盡管服用了卡比多巴/左旋多巴緩釋劑（23.75毫克/95毫克，三粒膠囊，每天四次）、羅替高汀（每天4毫克）和雷沙吉蘭（每天1毫克），他報(bào)告說他的癥狀控制不佳。在患者選擇提議的新手術(shù)之前，他已充分了解其潛在的風(fēng)險(xiǎn)和益處，以及包括深部腦刺激在內(nèi)的其他選擇。

步驟

使用來自患者的皮膚細(xì)胞，研究人員生成了多個(gè)iPSC細(xì)胞系，他們測(cè)試了這些細(xì)胞系的多能分化潛能。他們選擇了一個(gè)iPSC克隆并用它來產(chǎn)生中腦多巴胺能祖細(xì)胞。這些細(xì)胞被證實(shí)具有黑質(zhì)致密部神經(jīng)元的特性。

在人源化小鼠模型中進(jìn)行的測(cè)試表明細(xì)胞缺乏免疫原性。該患者接受了MRI引導(dǎo)的立體定向外科手術(shù)，將細(xì)胞植入左半球的殼核，然后在六個(gè)月后進(jìn)行第二次手術(shù)，將它們植入右半球。任何時(shí)候都沒有使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素或抗驚厥藥。

成像結(jié)果

正電子發(fā)射斷層掃描和MRI表明iPSC衍生的移植物被輸送到目標(biāo)部位并在整個(gè)隨訪期間存活（左側(cè)24個(gè)月，右側(cè)18個(gè)月）。正電子發(fā)射斷層掃描信號(hào)的改善在后殼核的移植部位附近最為顯著，在帕金森病患者中，多巴胺能神經(jīng)元完整性降低的子區(qū)域。

臨床結(jié)果

患者報(bào)告手術(shù)后沒有異動(dòng)癥或其他不良事件，臨床團(tuán)隊(duì)也沒有觀察到。運(yùn)動(dòng)功能和癥狀的改善在隨訪期間逐漸出現(xiàn)，與逐漸神經(jīng)再支配一致。結(jié)果包括：

• 運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表 (MDS-UPDRS) 第III部分的非多巴胺評(píng)分（范圍0-132，較高的分?jǐn)?shù)表示較差的帕金森癥狀）——未在基線測(cè)量，因?yàn)榛颊邿o法耐受停藥；植入后4周時(shí)為 43；24個(gè)月時(shí)33歲
• MDS-UPDRS第三部分的多巴胺評(píng)分——植入時(shí)為38；24個(gè)月時(shí)29
• 39項(xiàng)帕金森氏病生活質(zhì)量問卷得分（范圍0-156，得分越高表示生活質(zhì)量越差）— 基線時(shí)62；24個(gè)月時(shí)
• 藥物——與基線相比，24個(gè)月時(shí)抗帕金森病藥物的變化等于左旋多巴當(dāng)量減少6%
• “關(guān)閉”時(shí)間——基線時(shí)3小時(shí)/天；24個(gè)月時(shí)每天1小時(shí)

圖A顯示運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)統(tǒng)一帕金森氏病評(píng)定量表 (MDS-UPDRS) 第III部分的分?jǐn)?shù)。在停用左旋多巴過夜后（“關(guān)閉”）和左旋多巴峰值劑量（“開啟”）時(shí)均顯示評(píng)分（范圍為0至132，評(píng)分越高表示帕金森運(yùn)動(dòng)體征越差）。圖B顯示了評(píng)估生活質(zhì)量的39項(xiàng)帕金森病問卷 (PDQ-39) 的分?jǐn)?shù)。分?jǐn)?shù)范圍從0到156，分?jǐn)?shù)越高表示生活質(zhì)量越差。在兩個(gè)圖中，6個(gè)月時(shí)的虛線表示第二次植入的時(shí)間。

未來研究的問題

在進(jìn)行盲法對(duì)照試驗(yàn)之前，必須謹(jǐn)慎對(duì)待報(bào)告的臨床改進(jìn)。然而，這份報(bào)告顯示了一個(gè)原理證明，即患者自身的細(xì)胞可以重新編程以治療常見的神經(jīng)退行性疾病。未來的研究還必須旨在評(píng)估這種新的治療策略在遺傳背景和疾病表現(xiàn)不同的人群中的表現(xiàn)。

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