中風是全世界死亡和殘疾的主要原因之一。它與高昂的經(jīng)濟負擔相關(guān)，導(dǎo)致對高效、有療效和持久的治療方法的需求不斷增加。干細胞是獨特的人類細胞，具有發(fā)育成特殊細胞類型的能力，具有促進受損組織再生和修復(fù)的潛力。因此，許多臨床前研究已經(jīng)證明了干細胞療法的可行性、安全性和有效性；然而，其在人類中的治療用途的證據(jù)仍然不足。

通過2000-2020年期間的數(shù)據(jù)，來評估干細胞療法治療缺血性中風的安全性及可行性

我們采用系統(tǒng)方法在五個主要數(shù)據(jù)庫上搜索2000年至2020年已發(fā)表的數(shù)據(jù)：PubMed、PubMed Central、Google Scholar、ScienceDirect和Medline。

還檢索了兩個研究登記處：Cochrane登記處和 Clinicaltrial.gov。應(yīng)用納入和排除標準后收集數(shù)據(jù)，并對研究進行嚴格評價。采用了醫(yī)學(xué)主題標題 (MeSH) 和常規(guī)關(guān)鍵詞搜索策略。

這項研究的結(jié)果與之前報道的研究一致，這些研究發(fā)現(xiàn)基于干細胞的療法相對安全、可行和有效。

結(jié)果

文獻檢索

應(yīng)用我們的搜索策略和搜索內(nèi)容后，我們從電子數(shù)據(jù)庫中總共識別出了1,051篇文章：210篇文章來自 PubMed，262篇來自PubMed Central，355篇來自Google Scholar，166 篇來自Medline，58篇來自 ScienceDirect。另外，還從兩個試驗研究注冊中心確定了122篇文章：118篇來自Cochrane數(shù)據(jù)庫注冊中心，4篇來自Clinicaltrial.gov注冊中心。已識別文章總數(shù)為1,173篇。

其中，111篇文章被選中納入，其余1,062篇文章在審閱其摘要后被審稿人認為與研究無關(guān)并被丟棄。發(fā)現(xiàn)重復(fù)的文章22篇被刪除，其余89篇全文經(jīng)過徹底審查，56篇文章因不符合納入和排除標準而被排除。經(jīng)過質(zhì)量評估后，另外九篇文章被刪除。因此，只有24篇文章被納入系統(tǒng)評價。說明研究選擇過程的流程圖如圖1所示。

研究特點

電子數(shù)據(jù)庫納入文章分布如下：13篇研究來自PubMed；四來自谷歌學(xué)術(shù)；一份來自PubMed Central，五份來自Cochrane登記處；以及來自ClinicalTrial.gov的一份。這如表1所示。

數(shù)據(jù)庫	研究數(shù)量	參加人數(shù)
考研	13	422
科克倫登記處	5	105
谷歌學(xué)術(shù)	4	227
PMC	1	11
臨床試驗網(wǎng)	1	20
全部的	24	785

納入研究的大多數(shù)參與者是50歲以上的成年人（n=512），占參與者總數(shù)的65%以上。納入研究在基本人口統(tǒng)計信息（年齡、性別和種族）方面的分布；學(xué)習國家；數(shù)據(jù)特征（研究設(shè)計、中風階段和干細胞類型）；數(shù)據(jù)特征（細胞來源和給藥途徑）；時間窗口（中風發(fā)作和干細胞施用之間的時間）描述于表2、表3、表4、表5和表6中。

人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)	受試者人數(shù)
年齡（年）
50以上	512
50以下	273
性別
男性	447
女性	338
種族
美國白人	112
美國黑人	20
歐洲人	192
亞洲人	172
印第安人	140
其他	149

國家/地區(qū)	研究數(shù)量	受試者人數(shù)
美國	6	147
英國	5	172
印度	2	140
日本	2	24
韓國	2	82
中國臺灣	2	40
德國	1	20
俄羅斯	1	20
中國大陸	1	6
古巴	1	5
美國/英國	1	129
全部的	24	785

數(shù)據(jù)特征	研究數(shù)量	參加人數(shù)
學(xué)習規(guī)劃
隨機臨床試驗	12	615
非隨機試驗	12	170
中風階段
急性	12	324
亞急性	4	228
慢性期	7	208
合并急性/亞急性	1	25
干細胞類型
骨髓單核細胞	6	192
間充質(zhì)干細胞	5	148
造血干細胞	10	299
神經(jīng)干細胞	2	140
聯(lián)合神經(jīng)/間質(zhì)	1	6

數(shù)據(jù)特征	研究數(shù)量	參加人數(shù)
來源
自體細胞	13	389
同種異體	9	326
未知	2	70
給藥途徑
靜脈	11	442
皮下	6	206
腦內(nèi)	4	64
動脈內(nèi)	3	73

時間窗口	研究數(shù)量	參加人數(shù)
<12小時	1	20
12-72小時	5	194
73小時-3個月	10	第393章
>3個月	5	155
未知	3	23

對照研究

24項研究中有12項是對照研究，包括干預(yù)組和對照組。干預(yù)組患者總數(shù)為313例，其中男性患者166例，女性患者147例。對照組患者總數(shù)為302例，其中男性161例，女性141例。其中七項研究使用造血干細胞，其中幾乎90% (n=6) 使用粒細胞集落刺激因子 (G-CSF)，兩項研究使用骨髓單核細胞，兩項研究使用間充質(zhì)干細胞，只有一項研究使用間充質(zhì)干細胞使用神經(jīng)干細胞。

其中三項研究結(jié)合了干細胞療法和傳統(tǒng)中風療法。在五項研究中，對照組接受傳統(tǒng)中風治療，在四項研究中，他們接受安慰劑，

單臂研究

12項研究為單臂類型，無對照組，受試者總數(shù)為170名患者，其中男性患者120名，女性患者50名。其中四項研究使用骨髓單核細胞，四項研究使用間充質(zhì)干細胞，兩項研究使用造血干細胞，一項研究使用神經(jīng)干細胞，一項研究使用臍帶血。

劑量

使用造血干細胞的9項研究中有7項使用G-CSF，劑量范圍為1-15微克/公斤體重，其中大多數(shù) (n=6) 采用皮下途徑給藥。六項研究中使用的骨髓單核細胞的劑量范圍為10-5億個細胞，其中大多數(shù) (n=4) 通過靜脈注射途徑給藥。六項研究也使用了劑量范圍為0.5-1.5億個細胞的間充質(zhì)干細胞，其中大多數(shù)（n=5）是靜脈注射。

其中兩項研究中使用的神經(jīng)干細胞的劑量范圍為2-12億個細胞，通過靜脈內(nèi)和腦內(nèi)途徑輸送。其余三項研究是獨立的：CD34+、ALD-401和臍帶血，最大劑量為動脈內(nèi)242萬個細胞、動脈內(nèi)7.5億個細胞和靜脈內(nèi)1540萬個細胞。

隨訪：隨訪時間為6-24個月，只有一項研究的隨訪時間為五年。在8/24研究中，據(jù)說所有參與者都完成了隨訪，因此納入了最終分析。在另一項共有329名參與者的8/24研究中，約71名參與者失訪。在其余的 8/24研究中，尚不清楚參與者是否完成了隨訪，或者是否有一些參與者失訪。

結(jié)果評估

主要結(jié)局：22/24研究報告了隨訪期后的主要結(jié)局，通常評估以下一項或多項主要結(jié)局：通過NIHSS測量的神經(jīng)功能障礙（0-42），通過mRS測量的殘疾（0-6） ，以及通過BI衡量的依賴性（從 0-100）。

22項研究中有11項測量了所有這些主要結(jié)局，5/22研究測量了其中兩項主要結(jié)局，即神經(jīng)功能障礙和殘疾，2/22 研究報告了殘疾和依賴性，1/22研究報告了神經(jīng)功能障礙和依賴性， 3/22的研究僅報告了殘疾。

事實上，所有這些研究都報告了在這些測量的主要結(jié)果中良好的臨床結(jié)果。十六項研究報告了NIHSS，并且對于大多數(shù)研究 (n=10)，評分范圍為0-5分，最高分為10分，臨床結(jié)果良好。21項研究測量了mRS，大多數(shù)研究 (n=14) 的mRS<3，其中報告的最高分數(shù)為5，我們也認為這是良好的臨床結(jié)果。十四項研究測量了BI分數(shù)，其中大多數(shù)研究 (n=8) 的BI>85，其中55為記錄的最低BI分數(shù)。這也被認為是有利的臨床結(jié)果。

次要結(jié)局/安全事件：研究中報告的主要不良事件是死亡、感染、梗死出血性轉(zhuǎn)化、癲癇發(fā)作、發(fā)燒、中風復(fù)發(fā)、疼痛和腫瘤。9/24研究報告了死亡，大多數(shù)與干細胞移植無關(guān)；4/24項研究報告感染，5/24項研究報告出血性轉(zhuǎn)化，3/24項研究報告癲癇發(fā)作，3/24項研究報告發(fā)燒，2/24項研究報告中風復(fù)發(fā)，1/24項研究報告疼痛，1項研究報告腫瘤。

討論

基于對本系統(tǒng)評價中用于衡量匯總研究臨床結(jié)果的各種量表的分析，本評價顯示接受干細胞治療腦中風患者的臨床結(jié)果略有改善。然而，在其他研究和Cochrane綜述中也發(fā)現(xiàn)了幾乎類似的結(jié)果，其中發(fā)現(xiàn)接受干細胞移植治療的缺血性中風患者的神經(jīng)功能損傷有所減輕。

結(jié)論

中風患者的干細胞療法是促進缺血性中風患者康復(fù)的潛在有效治療策略。一些研究表明，干細胞療法極大地改善了腦缺血患者的臨床結(jié)果，導(dǎo)致學(xué)者們越來越關(guān)注干細胞療法對缺血性中風患者的潛在益處。在這次系統(tǒng)評價中，我們證明通過任何途徑對腦缺血患者進行干細胞治療基本上是安全、有效和可行的。

然而，需要更多的研究來制定干細胞移植方案，涉及細胞類型、中風類型、中風階段、給藥途徑、細胞劑量、細胞來源、時間窗口、患者人口統(tǒng)計（年齡、性別、種族）、以及聯(lián)合治療的可能性。從本質(zhì)上講，迫切需要更多的研究來促進干細胞移植在中風，特別是缺血性中風患者中的臨床應(yīng)用。

參考資料：

Abdullahi A, Abdullahi I, Sarmast S T, et al. (February 04, 2021) Stem Cell Therapies for Ischemic Stroke: A Systematic Review. Cureus 13(2): e13139. doi:10.7759/cureus.13139

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