文章概述：人體膝關(guān)節(jié)的半月板在維持正常功能、為關(guān)節(jié)軟骨提供穩(wěn)定性和營養(yǎng)以及吸收沖擊方面起著重要作用。一旦受傷，這些重要結(jié)構(gòu)的自然愈合潛力就非常有限。不幸的是，對這些受損的半月板進行的傳統(tǒng)關(guān)節(jié)鏡下半月板切除術(shù)可能會使關(guān)節(jié)易于早期發(fā)展為骨關(guān)節(jié)炎。盡管可用的研究數(shù)量非常有限，但間充質(zhì)干細胞(MSCs) 已被研究作為修復(fù)人類膝半月板撕裂的替代治療方式。

這篇綜述總結(jié)了已發(fā)表的MSCs在人類患者中的應(yīng)用結(jié)果，表明接受 MSCs（自體脂肪組織來源的干細胞或培養(yǎng)擴增的骨髓來源的干細胞）的患者出現(xiàn)癥狀改善，以及磁共振成像半月板修復(fù)的證據(jù)。

間充質(zhì)干細胞在人類半月板修復(fù)中的潛在用途：當前見解

介紹

人膝的半月板是一對纖維軟骨結(jié)構(gòu)，其功能是為關(guān)節(jié)軟骨提供穩(wěn)定性和營養(yǎng)，并吸收震動。通過全部或部分半月板切除術(shù)去除這些結(jié)構(gòu)會破壞膝關(guān)節(jié)的體內(nèi)平衡，并使關(guān)節(jié)容易發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 的早期發(fā)展。

人類半月板的血管非常有限。半月板的內(nèi)部三分之一（由于缺乏血管，也稱為白色區(qū)域）的自然愈合潛力低于中間（紅白色區(qū)域，具有中等血管），而中間部分的自然愈合潛力較小比外圍三分之一（由于血管相對豐富而稱為紅色區(qū)域）。由于缺乏血管，半月板內(nèi)側(cè)三分之一的損傷可能需要部分半月板切除術(shù)，即使部分半月板切除術(shù)可能導(dǎo)致接受治療的膝關(guān)節(jié)早期發(fā)展為骨關(guān)節(jié)炎。

作為半月板撕裂手術(shù)修復(fù)的替代療法，間充質(zhì)干 細胞(MSC) 已被研究。MSC因其多向可塑性而受到特別關(guān)注，具有對纖維軟骨和關(guān)節(jié)軟骨的潛在誘導(dǎo)作用。關(guān)于關(guān)節(jié)軟骨中間充質(zhì)干細胞的再生潛能，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已發(fā)表了大量人體研究。其中一些研究表明，半月板纖維軟骨的體積增加導(dǎo)致其再生。

治療半月板損傷的干細胞來之哪里？

MSC可以從多種組織中分離出來，包括骨髓、滑膜，和脂肪組織。

骨髓一直是成人MSC最常見的來源之一。使用骨髓來源的干 細胞可進行大量體外和體內(nèi)研究。然而，新鮮人骨髓中存在的干細胞數(shù)量非常少，因此，使用骨髓需要體外細胞擴增以獲得足夠的數(shù)量用于再生目的。骨髓來源的MSCs用于半月板軟骨再生的另一個可能缺點是它們可能保留成骨傾向。

脂肪組織是MSC的另一個來源。抽脂可以很容易地通過吸脂術(shù)獲得。這種組織包含的MSCs比相同體積的骨髓要多得多。由于脂肪組織中存在大量此類干細胞，細胞擴增即可產(chǎn)生再生效果。脂肪組織來源的 MSCs已被用于再生OA患者的關(guān)節(jié)軟骨。

最后，膝蓋的滑膜是MSCs的潛在來源。此外，已經(jīng)表明，半月板損傷后滑液中的MSC數(shù)量增加。這種自體滑膜間充質(zhì)干細胞被應(yīng)用于軟骨損傷。目前，只有一項臨床研究是在2015年3月完成的，該研究使用源自人類滑膜間充質(zhì)干細胞的無支架三維組織工程結(jié)構(gòu)修復(fù)軟骨缺損；但是，沒有報告研究結(jié)果。這可能被認為是顯而易見的，即這些天然存在的MSC可能在半月板愈合和再生中發(fā)揮重要作用。

間充質(zhì)干細胞的關(guān)節(jié)內(nèi)遞送

有多種將干 細胞注入人體膝關(guān)節(jié)的方式。其中，最具吸引力的策略可能是經(jīng)皮關(guān)節(jié)內(nèi)注射 MSC。這些注射的一些優(yōu)點是：1) 能夠在門診環(huán)境中進行手術(shù)，2) 手術(shù)后停機時間最短，以及3) 易于重復(fù)。

半月板病變

半月板損傷以不同的模式和形狀發(fā)生。半月板撕裂模式可分為縱向垂直撕裂、水平撕裂、放射狀撕裂、垂直撕裂、水平撕裂和復(fù)雜撕裂。直到人們普遍認識到接受治療的早期發(fā)展為OA的副作用，所有這些類型的半月板撕裂通常都通過全半月板切除術(shù)進行常規(guī)切除。然而，即使進行部分半月板切除術(shù)（僅在需要改善受傷膝關(guān)節(jié)的癥狀時才進行），OA的早期發(fā)展仍然是一個主要的副作用。

關(guān)于用MSCs替代修復(fù)半月板撕裂，尚不清楚這些不同類別的半月板撕裂是否會有不同的反應(yīng)。很可能不同類型的半月板撕裂可能需要不同的策略，例如不同劑量的干細胞、干細胞注射后不同的固定時間或可能伴隨的關(guān)節(jié)鏡下撕裂切除術(shù)。

間充質(zhì)干細胞在修復(fù)人體半月板撕裂中的應(yīng)用

目前，只有少數(shù)研究可用于評估MSCs在修復(fù)人類患者半月板撕裂中的作用。這些研究的主要特點總結(jié)在表格1。

表1：間充質(zhì)干細胞治療半月板撕裂的現(xiàn)狀和臨床應(yīng)用

2013年，Pak等人報告了一項涉及91名患有各種關(guān)節(jié)疾病的患者的安全性隊列研究。這些患有退行性和非退行性半月板撕裂的32 名患者的一個子集接受了SVF、PRP、透明質(zhì)酸和CaCl2治療。含有SVF的ASCs是通過用膠原酶處理自體脂肪抽吸物獲得的。

然后，通過經(jīng)皮關(guān)節(jié)內(nèi)注射將混合物給予半月板撕裂患者。患者接受額外劑量的含CaCl2。該研究得出結(jié)論，根據(jù)視覺模擬量表 (VAS) 和功能評分指數(shù)測量的癥狀有所改善，同時還有半月板軟骨再生的MRI證據(jù)。

2014年，進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，涉及55名接受部分半月板切除術(shù)的患者。患者被隨機分配接受同種異體、培養(yǎng)擴增、骨髓來源的干 細胞。16名患者被隨機分配到三個治療組之一：

A組，患者接受關(guān)節(jié)內(nèi)注射50×106個同種異體MSC；

B組，接受150×106個同種異體MSC；和對照組，他們接受透明質(zhì)酸鈉作為安慰劑。接受MSCs治療的患者顯示出臨床改善，通過VAS和自體Lysholm膝關(guān)節(jié)量表進行評估，并且還顯示出顯著的半月板體積再生，這在植入后1年的MRI上可見。

2014年，Pak等人報告了一項案例研究，其中經(jīng)皮關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體ASC（以SVF的形式）以及PRP、透明質(zhì)酸和CaCl2修復(fù)了一名 32歲患者的半月板撕裂女性通過再生半月板軟骨。同樣，含SVF 的ASCs是通過用膠原酶處理自體脂肪抽吸物獲得的。

然后在獲得SVF的同一天將混合物（含有ASCs的SVF與PRP、透明質(zhì)酸和CaCl2患者在第3天、第7天、第14天和第28天接受了四次額外劑量的含CaCl2在植入后3個月進行的重復(fù)MRI中觀察到半月板幾乎完全修復(fù)。

2016年，開展了一項涉及5名無血管半月板撕裂患者的單中心、前瞻性、開放標簽研究。34個自體MSCs從髂嵴骨髓活檢中分離出來，擴增并接種到膠原支架中。將由此產(chǎn)生的人類MSC/膠原支架植入物植入五名患者的半月板撕裂處。對患者進行了24個月的隨訪。所有五名接受治療的患者在重復(fù)測量分析（Tegner-Lysholm 評分、運動范圍和國際膝關(guān)節(jié)文獻委員會 [IKDC] 評分）中均顯示出顯著的臨床改善。

5名患者中的3名在24個月時無癥狀，膝關(guān)節(jié)功能評分有臨床改善，并且在MRI研究中沒有任何復(fù)發(fā)性半月板撕裂的證據(jù)。由于植入后約15個月的半月板撕裂再撕裂或未愈合，兩名患者需要隨后進行半月板切除術(shù)。沒有發(fā)生其他不良事件。

討論

目前，只有少數(shù) MSCs 在修復(fù)人類半月板撕裂方面的成功應(yīng)用被記錄在案。因此，在普遍應(yīng)用這種具有潛在前景的微創(chuàng)非手術(shù)替代方案之前，需要解決許多問題（挑戰(zhàn)和局限性）。首先，需要更多的人體研究，使用各種不同來源的間充質(zhì)干細胞并將它們應(yīng)用于不同類別的半月板撕裂。

其次，MSCs如何修復(fù)半月板撕裂的機制尚不清楚。一些可能的機制是：

1)注射的干細胞的分泌和營養(yǎng)作用；

2)干細胞導(dǎo)入關(guān)節(jié)；或 

3) 機制 (1) 和 (2) 的組合。MSC分泌多種細胞因子、趨化因子、生長因子和外泌體。這些因素對周圍祖細胞的生長有積極影響。此外，一些證據(jù)表明，注射的干細胞實際上可能會移植到組織中并分化成組織特異性細胞。

第三，需要進一步闡明注入關(guān)節(jié)的MSCs的命運。

根據(jù)一項臨床前研究，42個膝關(guān)節(jié)注射的MSCs在注射后僅留在膝關(guān)節(jié)中。然而，注射到關(guān)節(jié)中的MSCs的最終命運在臨床研究中尚不清楚。MSCs可能留在關(guān)節(jié)中，附著在病變處，并可能整合到目標組織中，從而延長其自身的存活時間。然而，一些未整合到組織中的MSCs可能會在分泌各種營養(yǎng)因子的同時被緩慢去除。

最后，可能需要使用有效的對照治療（例如，生理鹽水）進行適當設(shè)計的臨床研究，以便就MSCs在半月板軟骨再生中的作用做出準確的結(jié)論。目前，有研究將PRP與MSCs進行比較，以證實MSCs的再生作用。

結(jié)論

對文獻的全面回顧表明，間充質(zhì)干細胞具有治療半月板損傷的潛力，可以直接或間接地促進軟骨再生，從而有可能治愈半月板撕裂，并提供作為替代治療方式的巨大潛力。半月板組織是一個重要的結(jié)構(gòu)，其功能是為關(guān)節(jié)軟骨提供膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性、減震和營養(yǎng)。

然而，一旦膝關(guān)節(jié)受傷，目前半月板切除術(shù)的治療方式可能會導(dǎo)致接受治療的膝關(guān)節(jié)早期發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎。

因此，新的治療在不引起這種有害副作用的情況下，需要一些策略來再生受損組織。使用間充質(zhì)干細胞的再生醫(yī)學(xué)可能提供一種替代策略，不會導(dǎo)致接受治療的膝關(guān)節(jié)過早發(fā)展為骨關(guān)節(jié)炎。

參考資料：Jaewoo Pak, Jung Hun Lee, Kwang Seung Park, Jeong Ho Jeon & Sang Hee Lee (2023) Potential use of mesenchymal stem cells in human meniscal repair: current insights, Open Access Journal of Sports Medicine, 8:, 33-38, DOI: 10.2147/OAJSM.S113018

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