干細胞療法在漸凍癥中神經(jīng)保護潛力：從實驗室到臨床

運動神經(jīng)元 (MN) 變性是肌萎縮側(cè)索硬化 (ALS) 的主要特征，ALS 是一種具有進行性病程的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。ALS 的診斷基本上是臨床診斷。最常見的癥狀包括逐漸的神經(jīng)功能惡化，這反映了肌肉功能的損傷和隨后的喪失。

最新的ALS沒有可以預(yù)防或治愈疾病的療法。現(xiàn)代治療策略包括以抗谷氨酸能、抗氧化、抗細胞凋亡和抗炎分子為重點的神經(jīng)保護治療。干細胞應(yīng)用和基因治療為研究人員提供了發(fā)現(xiàn)新機制和治療藥物的有力工具，并為患者和家庭成員開辟了新的視角。

在這里，捷克查理大學(xué)第二醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系回顧了干細胞療法在漸凍癥臨床方面取得的進展。捷克查理大學(xué)第二醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系概述了使用基于細胞的療法治療神經(jīng)退行性疾病的臨床前和臨床研究的結(jié)果。特別關(guān)注成人間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (MSC) 應(yīng)用于ALS患者的神經(jīng)保護特性。

最后，捷克查理大學(xué)第二醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系概述了胚胎干細胞和誘導(dǎo)多能干細胞領(lǐng)域的最新進展，這些干細胞通常用于神經(jīng)變性過程中的建模和應(yīng)用，特別是在ALS中。

肌萎縮側(cè)索硬化的當前治療和管理

考慮到ALS的遺傳和臨床形式多種多樣，每一次治療嘗試都可以被視為實驗性的。然而，就目前而言，ALS 的標準療法包括抗谷氨酸能藥物利魯唑，然而，它不會改變疾病的自然病程。目前的臨床管理仍然極為有限，并且正在積極尋找新的治療方法。

肌萎縮側(cè)索硬化中的神經(jīng)保護策略

考慮到該疾病影響中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 不同水平的MN，神經(jīng)保護策略應(yīng)旨在恢復(fù)整個神經(jīng)系統(tǒng)中受影響的組織穩(wěn)態(tài)。許多嘗試都集中在抗谷氨酸能、抗氧化、抗細胞凋亡、抗炎和神經(jīng)營養(yǎng)分子，以及基因治療和干細胞應(yīng)用上。這些和其他分子在全身（靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)）、局部（鞘內(nèi)、脊柱內(nèi)、腦內(nèi)等）或聯(lián)合應(yīng)用后能夠到達MN，因為已經(jīng)表明ALS中的血腦屏障 (BBB) 也是妥協(xié)。

干細胞療法

隨著干細胞 (SC) 及其再生能力的發(fā)現(xiàn)，為基礎(chǔ)研究和再生醫(yī)學(xué)開辟了一條新途徑。通過使用 SC 術(shù)語，人們會期望處理具有多能或多能特性和無限自我更新能力的細胞。多能性意味著細胞能夠分化成生物體中源自所有三個胚層的任何成熟細胞類型。SC分類考慮起源組織，即細胞出現(xiàn)并可在生物體中分離的發(fā)育階段。目前的研究正在處理以下類型的SC：

(1) 胚胎 (ESC)，一種可以在體內(nèi)產(chǎn)生任何細胞的多能細胞；

(2) 胎兒(FSC)，一種可以產(chǎn)生某一胚層任何細胞的多能細胞；

(3) 在完全發(fā)育的生物體的不同組織中發(fā)現(xiàn)的體細胞（成體來源）、多能或寡能細胞；

4) 誘導(dǎo)多能干細胞（iPS），類似于ESC，但在人工引入轉(zhuǎn)錄因子后由成熟的體細胞產(chǎn)生。

間充質(zhì)干細胞 (MSC)

間充質(zhì)干細胞是用于細胞療法（自體應(yīng)用）的有吸引力且被接受的目標。MSC是寡能細胞，可以通過相對簡單的程序從骨髓 (BMSC)、臍帶 (UMSC)、脂肪組織 (AMSC)、沃頓氏膠和其他胎兒組織中分離出來。

MSC 的治療潛力非常廣泛，仍然隱藏著許多有待探索的未知特征。然而，人們普遍認為，盡管 MSC 起源，但它們主要通過分泌到生長培養(yǎng)基或受體組織內(nèi)的生長因子 (GF) 發(fā)揮作用（旁分泌功能）。

上述特性使這些細胞成為神經(jīng)保護和神經(jīng)修復(fù)治療非常有吸引力的靶標。越來越多的報告導(dǎo)致了臨床前試驗。這些研究表明，在使用 ALS 嚙齒動物模型通過各種途徑（主要是鞘內(nèi)，但也有靜脈內(nèi)、脊柱內(nèi)、肌肉內(nèi)或聯(lián)合）遞送后，MSC對運動活動和存活有積極影響。

胚胎和誘導(dǎo)多能干細胞

干細胞研究的進展展示了基于細胞的方法在治療目前無法治愈的疾病方面的巨大潛力，這為患者及其家人帶來了希望，尤其是在神經(jīng)退行性疾病或神經(jīng)外傷的情況下。因“發(fā)現(xiàn)成熟細胞可以重新編程成為多能細胞”而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，突出了SC研究的重要性，尤其是iPS技術(shù)。

干細胞療法治療漸凍癥的臨床試驗

我們從clinicaltrial.gov網(wǎng)站分析了支持的過去、當前和未來的臨床試驗，并將它們匯總到概覽表中（表的（表格1）。很明顯，1/2 期臨床試驗的數(shù)量每年都在增加。

一項最新的前瞻性、非隨機、開放標簽臨床試驗已于2016年在捷克共和國布拉格完成。研究評估了自體多能MSC在確診為ALS的患者中的安全性和有效性 (?http://www.sukl.eu).?該試驗涉及26名散發(fā)性ALS患者，他們接受單次鞘內(nèi)（通過腰椎穿刺）劑量的自體MSCs，通過腰椎穿刺進入腦脊液。與之前的試驗相比，這項研究包括了最大的ALS患者群體，治療前后的評估期更長，并且使用了相對小劑量的干細胞。

通過臨床、實驗室和MR檢查評估了18個月的潛在不良反應(yīng)。患者使用肌萎縮側(cè)索硬化功能評定量表 (ALSFRS)、諾里斯脊髓和延髓量表（NSS和NSB）、用力肺活量 (FVC) 和無力量表 (WS) 進行臨床評估。這項研究表明，30%的患者在應(yīng)用MSC后出現(xiàn)輕度/中度頭痛，這與實際應(yīng)用細胞無關(guān)。

在MR檢查中未觀察到可疑的嚴重不良反應(yīng)或新的腦脊髓病變。80%的患者在12個月內(nèi)將FVC值保持在60%以上。治療前功能量表顯著下降的14名患者（共26名）在應(yīng)用后3個月時其總功能評分下降顯著減少/穩(wěn)定，這在6個月和9個月時不太明顯。

總結(jié)

干細胞治療漸凍癥具有自身獨特的潛在優(yōu)勢，從目前的臨床研究數(shù)據(jù)來看，具有一定的延緩病情的治療效果，依靠干細胞修復(fù)漸凍癥患者的神經(jīng)功能是安全和有效的，并顯示出特殊干預(yù)優(yōu)勢和臨床價值。干細胞療法將成為漸凍癥患者的克星，能提高患者生活質(zhì)量，為漸凍癥患者治療帶來新的希望，還漸凍癥患者一個健康美好的未來!

主要參考資料：Forostyak S, Sykova E. Neuroprotective Potential of Cell-Based Therapies in ALS: From Bench to Bedside. Front Neurosci. 2017 Oct 24;11:591. doi: 10.3389/fnins.2017.00591. PMID: 29114200; PMCID: PMC5660803.

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