綜述丨干細(xì)胞治療漸凍癥新突破 (2023)

隨時了解有關(guān)使用干細(xì)胞療法治療肌萎縮側(cè)索硬化癥（漸凍癥）的最新醫(yī)學(xué)研究。

了解這種創(chuàng)新的治療方法如何有可能減緩運(yùn)動神經(jīng)元的退化并改善肌萎縮側(cè)索硬化癥患者的生活質(zhì)量。

干細(xì)胞治療漸凍癥

間充質(zhì)干細(xì)胞療法已經(jīng)在不同的臨床領(lǐng)域顯示出強(qiáng)大的治療潛力。特別是，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 可以通過向特定細(xì)胞類型分化或通過釋放進(jìn)一步的生長和營養(yǎng)因子來發(fā)揮其作用。臨床模型顯示有證據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 可能是治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的一種有前途的方法；間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以延緩疾病的發(fā)作和進(jìn)展，從而延長壽命。

此外，運(yùn)動神經(jīng)元的損失也可能減少，從而導(dǎo)致運(yùn)動功能損失的延遲。從臨床前研究中獲得的結(jié)果鼓勵在 ALS患者中使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)。⁽³⁾

干細(xì)胞療法：一種新的治療肌萎縮側(cè)索硬化癥新選擇

干細(xì)胞療法治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥是一種治療方法，涉及使用干細(xì)胞，可以發(fā)育成各種特殊細(xì)胞的未分化細(xì)胞，來替換或修復(fù)與ALS相關(guān)的大腦中受損或丟失的細(xì)胞。干細(xì)胞通過靜脈注射進(jìn)入體內(nèi)，并通過歸巢機(jī)制發(fā)現(xiàn)炎癥和損傷區(qū)域。

干細(xì)胞的主要機(jī)制是減少炎癥（包括神經(jīng)炎癥）和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。

干細(xì)胞療法旨在通過免疫調(diào)節(jié)在較長時間內(nèi)防止疾病進(jìn)展。干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化的第二個好處是有助于防止神經(jīng)元進(jìn)一步丟失以減緩進(jìn)展并改善運(yùn)動癥狀、震顫、僵硬和運(yùn)動困難。

干細(xì)胞療法如何幫助肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）?

干細(xì)胞通過提供滋養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)微環(huán)境來發(fā)揮支持作用，改善患病運(yùn)動神經(jīng)元的危險條件，從而減緩神經(jīng)退化和神經(jīng)元死亡。移植的干細(xì)胞以這種能力分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子并分化成未患病的非神經(jīng)元細(xì)胞，例如星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，或與患病運(yùn)動神經(jīng)元 (MN) 形成突觸的調(diào)節(jié)神經(jīng)元。臨床前研究令人鼓舞，并證明了干細(xì)胞治療漸凍癥的潛在適用性。?

盡管進(jìn)行了大量臨床試驗，但ALS（又名漸凍癥）仍無法治愈；目前的療法是姑息性的，只能延長幾個月的生存期。干細(xì)胞療法對ALS很有吸引力，因為它通過多種機(jī)制解決了復(fù)雜的疾病發(fā)展。

干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的前提是改善病變微環(huán)境。移植的干細(xì)胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子并分化成支持細(xì)胞，如星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生可以減緩運(yùn)動神經(jīng)元退化的神經(jīng)保護(hù)環(huán)境。⁽⁴⁾

干細(xì)胞治療漸凍癥的作用機(jī)制

干細(xì)胞療法可能是ALS的可行治療選擇。干細(xì)胞對于維持和培養(yǎng)患病的運(yùn)動神經(jīng)元可能是可行的。⁽¹⁾

根據(jù)Goutman等人最近進(jìn)行的一項研究。

“干細(xì)胞治療漸凍癥的前提是改善患病微環(huán)境。雖然干細(xì)胞無法直接替代患病的運(yùn)動神經(jīng)元，但移植的干細(xì)胞會分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子并分化成支持性細(xì)胞，例如星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，從而產(chǎn)生可以減緩運(yùn)動神經(jīng)元退化的神經(jīng)保護(hù)環(huán)境。”?^(1)?

出于兩個主要原因，研究人員轉(zhuǎn)而使用干細(xì)胞來對抗肌萎縮側(cè)索硬化。

1、醫(yī)生需要充足的ALS樣本細(xì)胞來測試治療方法。

幸運(yùn)的是，一種稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (IPSC) 的干細(xì)胞可以密切模擬受肌萎縮側(cè)索硬化影響的神經(jīng)元。研究人員只需要來自ALS患者的少量皮膚樣本即可在實驗室中創(chuàng)建無限量的IPSC，從而可以對與患者基因相同的細(xì)胞進(jìn)行連續(xù)測試。這種能力極大地有利于全世界尋求不同形式治療的醫(yī)生，所有這些都不會對肌萎縮側(cè)索硬化患者造成進(jìn)一步傷害。

2、干細(xì)胞正用于直接治療ALS的試驗中。

干細(xì)胞可以找出體內(nèi)的損傷并替換任何類型的細(xì)胞。出于這個原因，干細(xì)胞移植目前被用于保護(hù)患者的健康神經(jīng)元，并有可能生長出新的細(xì)胞來替代已經(jīng)死亡的細(xì)胞。

干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥臨床案例

Panayiota Petrou等人進(jìn)行的一項研究 。在2016年發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞療法安全且ALS患者耐受性良好。 

“在26名患者中，87%被定義為對ALS功能評定量表修訂版或用力肺活量有反應(yīng)，在治療后六個月的進(jìn)展斜率至少有25%的改善。”?⁽²⁾

 研究人員希望這樣的治療最終能夠減緩肌萎縮側(cè)索硬化的進(jìn)展，從而大大改善市場上現(xiàn)有藥物的效果。

什么是肌萎縮側(cè)索硬化？

肌萎縮性側(cè)索硬化癥，通常稱為盧伽雷氏病，很難理解和治療。它每年影響美國每100,000人中大約一到兩人。將近95%的ALS病例是由未知因素引起的，只有大約5%的病例是從父母那里遺傳的。雖然ALS通常在50-60歲左右發(fā)作，但它可以影響任何年齡的人。 

當(dāng)身體開始經(jīng)歷控制隨意肌的神經(jīng)元死亡時，就會發(fā)生肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)。ALS會影響上運(yùn)動神經(jīng)元和下運(yùn)動神經(jīng)元，這意味著患有這種疾病的患者會隨著時間的推移開始出現(xiàn)不自主的痙攣和肌肉無力。這種自動痙攣導(dǎo)致癥狀惡化。

肌萎縮側(cè)索硬化癥的類型

一般來說，肌萎縮側(cè)索硬化分為兩類：上運(yùn)動神經(jīng)元病和下運(yùn)動神經(jīng)元病。上運(yùn)動神經(jīng)元疾病影響大腦中的神經(jīng)，而下運(yùn)動神經(jīng)元疾病影響脊髓或腦干的神經(jīng)。

在這兩種情況下，運(yùn)動神經(jīng)元都會受損并最終死亡。由于運(yùn)動神經(jīng)元的進(jìn)行性退化，ALS 是一種致命疾病，診斷后的平均預(yù)期壽命為兩到五年。然而，一些患者可能會活得更久。

治療肌萎縮側(cè)索硬化的方法有哪些？

目前，還沒有治愈ALS的方法。然而，有幾種治療選擇，包括干細(xì)胞療法、利魯唑、職業(yè)療法和基因療法，它們可能有助于控制癥狀和減緩疾病的進(jìn)展，以及正在進(jìn)行的潛在治愈和治療研究。

藥物：利魯唑是唯一獲得FDA批準(zhǔn)的ALS藥物，它可以幫助減緩疾病的進(jìn)展。其他藥物，如依達(dá)拉奉，也可以幫助控制肌肉痙攣和痙攣等癥狀。

物理療法：物理療法可以幫助維持肌肉力量和功能，并有助于活動、平衡和協(xié)調(diào)。

職業(yè)療法：職業(yè)療法可以幫助日常生活活動，例如進(jìn)食、洗澡和穿衣。

言語治療：言語治療可以幫助溝通，包括使用通訊設(shè)備。

營養(yǎng)支持：營養(yǎng)支持有助于保持體重和預(yù)防營養(yǎng)不良。

呼吸治療：呼吸治療可以幫助解決呼吸問題，這是ALS的常見并發(fā)癥。

干細(xì)胞療法：干細(xì)胞療法是ALS的一個有前途的研究領(lǐng)域。研究表明，干細(xì)胞可以遷移到損傷部位，分化成缺失的細(xì)胞，并釋放出各種能促進(jìn)剩余細(xì)胞存活的營養(yǎng)因子。一些研究側(cè)重于使用間充質(zhì)干細(xì)胞來減少炎癥和促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)元的存活。

基因治療：基因治療是ALS的另一個有前途的研究領(lǐng)域。一些研究側(cè)重于傳遞可以幫助保護(hù)或修復(fù)運(yùn)動神經(jīng)元的特定基因。例如，神經(jīng)營養(yǎng)因子GDNF的遞送已被證明可以提高ALS動物模型中運(yùn)動神經(jīng)元的存活率。另一個例子是治療基因的傳遞，例如SOD1，它可以幫助減少突變體SOD1的毒性作用，SOD1是一種已知會導(dǎo)致家族性肌萎縮側(cè)索硬化的蛋白質(zhì)。然而，需要更多的研究來充分了解基因治療對人類的安全性和有效性。

小分子療法：最近的研究集中在識別可以促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)元存活和減少炎癥的小分子。

免疫調(diào)節(jié)療法：研究表明，炎癥在肌萎縮側(cè)索硬化的進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。最近的一些研究集中在使用免疫調(diào)節(jié)療法來減少炎癥和提高運(yùn)動神經(jīng)元的存活率。例如，一些研究表明，藥物利妥昔單抗可以減少炎癥并提高ALS動物模型中運(yùn)動神經(jīng)元的存活率。

干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化的臨床研究

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是一種干細(xì)胞，可以分化成各種細(xì)胞類型，包括肌肉骨骼系統(tǒng)的細(xì)胞。一些研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可能具有治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的潛力，因為它們可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)并減少炎癥，這可能有利于控制肌萎縮側(cè)索硬化等神經(jīng)退行性疾病。

一些研究探索了使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 作為ALS的潛在治療方法。2016年發(fā)表在《神經(jīng)免疫學(xué)雜志》上的一篇系統(tǒng)綜述分析了13項使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 治療ALS的臨床試驗結(jié)果。審查發(fā)現(xiàn)，MSCs總體上耐受性良好且具有良好的安全性，在審查的研究中沒有報告嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

然而，審查還發(fā)現(xiàn)臨床試驗的結(jié)果好壞參半，需要進(jìn)一步研究以充分了解間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 作為 ALS 治療的潛力。一些研究報告了肌肉力量和功能的改善，而其他研究則沒有發(fā)現(xiàn)明顯的好處。

總體而言，使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 治療 ALS 仍然是正在進(jìn)行的研究和爭論的話題。需要更多的研究來了解這種方法的潛在好處和風(fēng)險。ALS 患者必須與其醫(yī)療團(tuán)隊合作，以確定最合適的治療計劃。

什么是Nurown干細(xì)胞治療？

Nurown是一種細(xì)胞療法，用于治療ALS（肌萎縮性側(cè)索硬化癥），也稱為Lou Gehrig病。Nurown是一種專有的自體（自我捐贈）干細(xì)胞療法，包含患者的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)，這些干細(xì)胞在實驗室中擴(kuò)增并返回給患者。該治療旨在通過促進(jìn)受疾病影響的運(yùn)動神經(jīng)元的存活和生長來減緩 ALS 的進(jìn)展。

用于ALS的Nurown由BrainStorm Cell Therapeutics開發(fā)和制造。該療法仍處于開發(fā)的早期階段，并已進(jìn)行二期臨床試驗。測試結(jié)果表明，ALSFRS-R主要終點的下降率在統(tǒng)計學(xué)上有顯著改善，ALSFRS-R是衡量 ALS 疾病進(jìn)展的指標(biāo)，次要終點（包括肌肉力量和生活質(zhì)量）也有顯著改善。

什么時候可以使用Nurow？

需要注意的是，Nurown尚未獲得FDA批準(zhǔn)，需要進(jìn)行更多研究才能充分了解其治療ALS的安全性和有效性。此外，該療法不可用于一般用途，只能用于臨床試驗。

干細(xì)胞療法能治愈漸凍癥嗎？

目前還沒有治愈肌萎縮側(cè)索硬化的方法，治療選擇僅限于可以減緩疾病進(jìn)展的藥物和控制癥狀的支持性護(hù)理。

幾項臨床試驗研究了干細(xì)胞療法作為 ALS 的潛在治療方法。其中一些研究顯示出令人鼓舞的結(jié)果，而另一些則沒有。

2014 年發(fā)表在《神經(jīng)科學(xué)雜志》上的一項研究檢查了間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 在 ALS 患者中的應(yīng)用。MSC 是一種成體干細(xì)胞，可以分化成各種細(xì)胞，包括肌肉細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 改善了 ALS 患者的肌肉力量和功能，并且治療耐受性良好，沒有嚴(yán)重不良事件的報道。

2014年發(fā)表在《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的另一項研究檢查了神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 在肌萎縮側(cè)索硬化患者中的應(yīng)用。神經(jīng)干細(xì)胞是一種干細(xì)胞，可以分化成神經(jīng)細(xì)胞，包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細(xì)胞移植治療肌萎縮側(cè)索硬化患者的生存和功能改善相關(guān)，并且治療耐受性良好。

雖然這些研究表明干細(xì)胞療法可能具有治療肌萎縮側(cè)索硬化的潛力，但還需要更多的研究來完全了解這種方法的有效性和安全性。

重要的是要注意，干細(xì)胞療法不是經(jīng)過驗證的肌萎縮側(cè)索硬化治療方法，應(yīng)謹(jǐn)慎對待。假設(shè)您正在考慮將干細(xì)胞療法作為肌萎縮側(cè)索硬化的治療方法。在這種情況下，咨詢合格的醫(yī)療保健提供者并仔細(xì)權(quán)衡潛在的風(fēng)險和收益至關(guān)重要。

參考資料：

(1) Stephen A. Goutman, Masha G. Savelieff, Stacey A. Sakowski & Eva L. Feldman (2019) Stem cell treatments for amyotrophic lateral sclerosis: a critical overview of early phase trials, Expert Opinion on Investigational Drugs, 28:6, 525-543, DOI: 10.1080/13543784.2019.1627324

(2) Petrou P, Gothelf Y, Argov Z, et al. Safety and Clinical Effects of Mesenchymal Stem Cells Secreting Neurotrophic Factor Transplantation in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis: Results of Phase 1/2 and 2a Clinical Trials. JAMA Neurol. 2016;73(3):337–344. doi: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2015.4321

(3) Gugliandolo, A., Bramanti, P., & Mazzon, E. (2019, March 10). Mesenchymal stem cells: A potential therapeutic approach for amyotrophic lateral sclerosis? Stem cells international. Retrieved December 8, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6431432/.

(4) Goutman, S. A., Savelieff, M. G., Sakowski, S. A., & Feldman, E. L. (2019, June). Stem cell treatments for amyotrophic lateral sclerosis: A critical overview of early phase trials. Expert opinion on investigational drugs. Retrieved December 30, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6697143/

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