臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰不孕癥的臨床應(yīng)用

卵巢早衰 (POF) 影響了大約1%-3%的40歲以下女性。雌激素水平降低、閉經(jīng)、促性腺激素水平升高和成熟卵泡缺失是主要特征。

卵巢早衰的一些原因包括自身免疫性疾病、遺傳疾病和環(huán)境因素。在大多數(shù)情況下，POF的病因是特發(fā)性的。早年卵巢功能下降會對女性的健康造成過多的嚴(yán)重影響，并可能導(dǎo)致心理后果。

POF的臨床表現(xiàn)非常多樣，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問題，包括不孕癥、骨質(zhì)疏松癥和心臟病。

通過使用外源性促性腺激素誘導(dǎo)排卵，許多技術(shù)已被用于治療POF。一些病例的結(jié)果令人鼓舞，但大多數(shù)接受此類技術(shù)治療的患者并未產(chǎn)生積極影響。女性POF的治療應(yīng)及早開始，以防止在以后的生活中造成嚴(yán)重后果。女性治療POF的唯一可靠方法是捐卵以建立妊娠，但這種方法在發(fā)育中的胚胎中存在母體基因節(jié)制缺點(diǎn)的人不太接受。此外，由于宗教和文化差異，這種方法對于許多夫婦來說并不是很容易接受。許多促排卵嘗試均以失敗告終，這是對患者造成嚴(yán)重心理后果的一個(gè)重要原因。

通過開發(fā)新的治療技術(shù)來治療卵巢早衰，是廣大科研工作者一直在奮進(jìn)的目標(biāo)。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 已展現(xiàn)出治療各種疾病的巨大能力。它是一種獨(dú)特的、即將到來的干細(xì)胞的療法，并且由于干細(xì)胞可以再生并具有自我修復(fù)的潛力，因此在臨床實(shí)踐中越來越多地取得進(jìn)展；它們現(xiàn)在被用于治療卵巢功能衰竭和不孕癥。

本綜述包括有關(guān)POF的病因、其有效治療方法以及移植人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUCMSCs) 作為POF治療選擇的影響的信息。對干細(xì)胞療法進(jìn)行的大量研究證明，它是治療不育癥的有效方法。

導(dǎo)致卵巢早衰的病因

初級卵泡發(fā)育成次級卵泡，然后進(jìn)一步進(jìn)入竇狀卵泡是稱為卵泡發(fā)生的正常過程。這個(gè)過程之后是排卵。如果這一自然過程受到任何干擾，就會導(dǎo)致卵巢早衰。占POF近75%的大多數(shù)病例是特發(fā)性的。表格1中包括其他原因的列表。

POF的成因	例子
遺傳的	特納綜合征、 FOXL2和FOXO3A突變、FSHR突變
自身免疫和卵巢功能	自身免疫性甲狀腺炎、艾迪生病、糖尿病、重癥肌無力和自身免疫性多腺體綜合征
放療和化療	環(huán)磷酰胺和氮芥
感染	腮腺炎睪丸炎
酵素	芳香化酶缺乏癥和 17α-羥化酶缺乏癥
環(huán)境毒素	吸煙和電離輻射

目前治療卵巢早衰的策略有哪些

治療卵巢早衰的第一步是通過雌激素和黃體酮的替代療法來緩解雌激素缺乏的癥狀和降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)并維持骨密度。

必須針對甲狀腺功能減退癥、腎上腺缺陷和自身免疫性疾病適當(dāng)設(shè)計(jì)患者的適當(dāng)既往病史。家族史應(yīng)包括有關(guān)POF、任何遺傳缺陷和所有階段的卵巢功能不全的信息。應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室檢查中重復(fù)FSH測試來確認(rèn)。不幸的是，平均FSH水平并不表示卵巢功能增強(qiáng)，因?yàn)檫@些女性的生育能力仍然受損。已經(jīng)進(jìn)行了許多治療POF的嘗試，但所有這些方法都沒有完全成功。干細(xì)胞移植是所有方法中最有效的治療方法。表中列出了各種治療策略的表2。

治療策略
激素替代療法 (HRT)	血清雌二醇、雌激素替代療法、黃體酮替代療法、雄激素替代療法、經(jīng)皮雌激素替代療法、哌嗪雌酮硫酸鹽、達(dá)普司通、炔諾酮、微粉化黃體酮和甲羥孕酮
褪黑激素療法
脫氫表雄酮療法
免疫調(diào)節(jié)	單克隆抗體、皮質(zhì)類固醇等免疫抑制劑和胚胎外干細(xì)胞
干細(xì)胞療法	間充質(zhì)干細(xì)胞、卵巢干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰不孕癥的臨床應(yīng)用

近年來，隨著全球醫(yī)學(xué)者對干細(xì)胞的研究的逐漸深入，以這一方式干預(yù)修復(fù)卵巢早衰的臨床科研也取得了豐富成果。一項(xiàng)干細(xì)胞治療年輕女性卵巢早衰的結(jié)果顯示：干細(xì)胞讓卵巢早衰女性恢復(fù)生育能力，且推遲了患者的更年期。

干細(xì)胞療法治療卵巢早衰

在適當(dāng)?shù)那闆r下，干細(xì)胞是獨(dú)特的多能細(xì)胞，具有分裂和轉(zhuǎn)化為任何細(xì)胞組織的能力。干細(xì)胞具有自我再生和自我修復(fù)的特性，這就是它們適用于這種治療的原因。它們可以分化成三個(gè)胚層，導(dǎo)致退化的卵巢恢復(fù)。最近對動物模型的研究證明，干細(xì)胞療法是治療卵巢早衰的有效方法，因?yàn)樗梢栽谄渌椒ㄖ谢謴?fù)卵巢的結(jié)構(gòu)和功能。對于POF的治療，各種干細(xì)胞類型包括以下。

胚胎外干細(xì)胞：來自羊水的干細(xì)胞是多能的，來源于胚胎外層。它們從間充質(zhì)干細(xì)胞中增殖更快。從羊膜腔液中移植干細(xì)胞可抑制卵泡的退化并維持其功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞：許多研究人員已經(jīng)證明，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 移植是治療POF最有效的細(xì)胞方法。這些干細(xì)胞可以刺激許多機(jī)制，例如營養(yǎng)、旁分泌和分化。這有助于恢復(fù)組織損傷。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSC) 具有巨大的增殖和分化潛力。因此，它們被稱為歷史上公認(rèn)的MSC的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”。最近的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞也可以來自身體的各種來源，例如臍帶、骨髓、羊水、胎盤、皮膚和脂肪組織。臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSC) 具有產(chǎn)前和產(chǎn)后干細(xì)胞特征的特殊組合。本研究主要關(guān)注這一主題。

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰

hUCMSC療法是治療卵巢早衰的新興方法。與其他來源的間充質(zhì)干細(xì)胞不同，它具有相對簡單、無痛的提取方法；多能性；和無限的自我修復(fù)特性。臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞可以遷移到受損組織或炎癥區(qū)域，并發(fā)育成三個(gè)獨(dú)立的胚層，幫助組織愈合。這些細(xì)胞表現(xiàn)出三種顯著的作用：組織修復(fù)、免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)和抗癌能力。通過流式細(xì)胞術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)基質(zhì)受體（CD44和CD105）和整合素標(biāo)志物（CD29和CD51），但不表達(dá)造血標(biāo)志物（CD34和CD45）。

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUCMSC）的重要性

人間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的巨大治療潛力最近使其成為一種有前途的治療方法。由于沒有針對它們的免疫反應(yīng)，與各種補(bǔ)充來源相比，hUCMSC的顯著優(yōu)勢是廢棄臍帶的無痛收集過程和較少的倫理問題。當(dāng)與受傷的人類子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞 (ESC) 一起培養(yǎng)時(shí)，hUCMSC會顯著降低細(xì)胞凋亡率并增加ESC增殖。還觀察到間充質(zhì)干細(xì)胞遷移到受損組織并通過修飾免疫系統(tǒng)和分泌生長因子來恢復(fù)它們。由hUCMSCs通過旁分泌途徑產(chǎn)生的細(xì)胞因子不是直接發(fā)育成生殖細(xì)胞，而是在卵巢早衰 (POF) 大鼠模型中改善卵巢功能的主要原因。

干細(xì)胞可以來自各種來源，例如胚胎、胎兒和骨髓。胚胎干細(xì)胞 (ESC) 因其更新速度快而成為干細(xì)胞治療的理想候選者，但由于它們可能導(dǎo)致畸胎瘤，因此臨床應(yīng)用受到很大限制。骨髓干細(xì)胞等成體干細(xì)胞已成功用于自體目的，但有時(shí)會因年齡和數(shù)量的變化而受到限制。與這些相比，UC-MSCs已被證明更好，因?yàn)樗鼈兙哂信cESCs相似的基因譜，并且再生速度比BM-MSCs更快。

曾經(jīng)被認(rèn)為是醫(yī)療廢物的臍帶現(xiàn)在被認(rèn)為是一種有前途的MSC來源，因?yàn)樗鼈兙哂蟹乔秩胄允占绦?，而且不會受到倫理問題的困擾。由于其免疫調(diào)節(jié)特性，UC-MSC也引起了廣泛關(guān)注。根據(jù)多項(xiàng)研究，臍帶產(chǎn)生的MSC比成年的MSC更原始、更具增殖性和免疫抑制性。UC-MSC具有分化成卵母細(xì)胞樣細(xì)胞 (OLC) 的先天能力，具有透明帶樣層，因此通過各種研究表明它是治療不孕癥的有效方法。

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床案例

2020年，中國科學(xué)院動物研究所干細(xì)胞與生殖生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在《Cell Prolif》雜志上發(fā)表了關(guān)于人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床案例分析的文章。該臨床試驗(yàn)表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植可改善卵泡生長，尤其是在移植前閉經(jīng)時(shí)間較短的患者中。該療法有效地挽救了卵巢功能，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。

背景：卵巢早衰（POI）是一種嚴(yán)重影響女性生育能力的難治性疾病。越來越多的證據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是再生醫(yī)學(xué)中有前途的資源。在這項(xiàng)研究中，我們用臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (UCMSCs) 治療了POI患者，然后通過隨訪調(diào)查了卵巢功能的恢復(fù)和臨床結(jié)果。

材料和方法：61名診斷為POI的患者參與了這項(xiàng)研究。按照GMP標(biāo)準(zhǔn)分離培養(yǎng)UCMSCs，然后在陰道超聲引導(dǎo)下原位注射移植至患者卵巢。我們監(jiān)測了副作用、生命體征和臨床變化，并在隨訪期間收集了血液學(xué)和影像學(xué)參數(shù)。

結(jié)果：所有患者均表現(xiàn)出正常的臨床行為，沒有嚴(yán)重的副作用或與治療相關(guān)的并發(fā)癥。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植挽救了POI患者的卵巢功能，如卵泡發(fā)育增加和卵子收集改善所示。閉經(jīng)時(shí)間較短（<1年）的 POI患者在干細(xì)胞治療后似乎更容易獲得成熟卵泡，而卵巢狀況較好的患者（術(shù)前竇卵泡）更有可能通過UCMSC注射獲得更好的結(jié)果。POI患者UCMSC移植后臨床成功分娩4例，均發(fā)育正常。

臨床案例結(jié)論：臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能是卵巢早衰的治療方法。

結(jié)論

對面臨卵巢早衰引起的挑戰(zhàn)的患者的身心健康有顯著影響?；加蠵OF的女性通常使用激素替代療法來減輕雌激素不足的癥狀，但它并不是特別成功。

因此，需要更好的治療選擇來解決這個(gè)問題。通過各種研究類型進(jìn)行了許多嘗試，以找到治療POF的最有效方法。與進(jìn)行的其他多項(xiàng)治療試驗(yàn)相比，干細(xì)胞療法被視為治療POF的最有效方法。

來自廢棄臍帶的間充質(zhì)干細(xì)胞可用于治療POF和不孕癥，因?yàn)樗鼈兙哂凶晕倚迯?fù)和再生的能力，以及增強(qiáng)卵巢功能的能力，增加卵泡數(shù)量，提高性激素水平，降低顆粒細(xì)胞凋亡率。這表明，與某些來源相比，源自臍帶的間充質(zhì)干細(xì)胞具有巨大的潛力。盡管UC-MSCs仍未完全融入臨床實(shí)踐，但最近研究的證據(jù)表明，它們可能被證明對治療多種疾病非常有效。

這篇評論文章強(qiáng)調(diào)了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在干細(xì)胞治療中的重要性，作為幾位研究人員的首選治療方法。

參考資料：

Garg K, Zilate S. Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Infertility Due to Premature Ovarian Failure. Cureus. 2022 Oct 20;14(10):e30529. doi: 10.7759/cureus.30529. PMID: 36415442; PMCID: PMC9674197.

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