干細胞療法治療急性和慢性創(chuàng)傷性腦損傷的臨床回顧

創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 是一個全球性的健康問題，目前尚無批準的治療方法。急性臨床護理的進步提高了創(chuàng)傷性腦損傷后的存活率，但許多患者仍然患有慢性創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)殘疾（即慢性TBI）。專注于康復(fù)和癥狀管理的現(xiàn)有治療方法無法改變疾病，而且效果有限。因此，慢性創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)殘疾仍然是一個未滿足的重大醫(yī)療需求。干細胞療法具有神經(jīng)保護和神經(jīng)恢復(fù)作用，據(jù)信可以改善疾病。

在這篇文章中，我們回顧了早期干細胞療法治療創(chuàng)傷性腦損傷的安全性和有效性的臨床研究，這些研究表明干細胞療法有可能改善創(chuàng)傷性腦損傷急性至慢性期的結(jié)果。

文獻檢索方法

文獻檢索于2021年9月15日至2023年3月2日期間使用PubMed數(shù)據(jù)庫進行，以確定本綜述中描述的10項研究。使用了以下搜索詞：（造血）或（單核細胞）或（間充質(zhì)干細胞）和（創(chuàng)傷性腦損傷）和（研究）。

創(chuàng)傷性腦損傷：用干細胞療法改變疾病

現(xiàn)有的治療慢性創(chuàng)傷性腦損傷的方法側(cè)重于康復(fù)和癥狀管理，效果有限且無法改變疾病。然而，干細胞療法在早期臨床研究中顯示出通過神經(jīng)保護和神經(jīng)恢復(fù)作用改變疾病，有效治療TBI急性和亞急性期以及慢性TBI相關(guān)殘疾的潛力。創(chuàng)傷性腦損傷的大多數(shù)干細胞療法干細胞移植原位存活很短的時間。

多能成體干細胞通過分泌促進神經(jīng)發(fā)生、血管生成和內(nèi)源性神經(jīng)干細胞遷移和分化的。

多能成體干細胞還具有抗炎和免疫抑制作用。TBI的細胞療法干細胞的移植在原位整合并分化為神經(jīng)細胞，并存活下來以形成表達神經(jīng)遞質(zhì)和形成突觸的復(fù)雜神經(jīng)過程。

干細胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的臨床研究

干細胞治療急性和亞急性嚴重創(chuàng)傷性腦損傷的臨床研究

干細胞療法治療急性和亞急性嚴重創(chuàng)傷性休克已經(jīng)在兒科和成人患者中進行了研究，在幾個小型早期臨床研究中使用了各種類型的細胞（表1）。

表1：干細胞療法治療急性和亞急性嚴重創(chuàng)傷性腦損傷的臨床研究。

在早期的臨床研究之后，自體BMMNCs (CEVA101) 的開發(fā)被美國食品和藥物管理局 (FDA) 授予再生醫(yī)學先進療法(RMAT) 治療TBI的資格。CEVA101目前正處于治療兒童和成人急性重度TBI的2期臨床開發(fā)階段，盡管迄今為止尚未公布結(jié)果。

在一項針對1名兒童和6名成人亞急性嚴重創(chuàng)傷患者的小型回顧性非對照研究中，Zhang等人采用了一種聯(lián)合程序，在顱骨矯正或置換手術(shù)中首先將自體骨髓間質(zhì)細胞（BMMSC）注入受傷部位，然后通過靜脈輸注。該研究報告說，Barthel指數(shù)（BI）得分從基線時的平均30分（即非常依賴）明顯改善到治療后6個月時的平均80分（即能夠獨立生活）。

2013年，在Tian等人進行的一項較大的回顧性隊列對照研究中，通過蛛網(wǎng)膜下腔穿刺用自體BMMSCs治療了97名亞急性嚴重創(chuàng)傷性疾病的成年患者，并與69名未治療的對照組患者進行了比較。

在接受細胞治療的病人中，有24人處于持續(xù)的植物狀態(tài)，73人在基線時運動功能受到干擾。2周后，38名(39%)經(jīng)細胞治療的病人，與14名(20%)對照組病人相比，創(chuàng)傷性腦損傷癥狀明顯改善，其中11名(46%)經(jīng)細胞治療的病人，與3名(14%)對照組病人相比，持續(xù)植物狀態(tài)得到改善，27名(37%)經(jīng)細胞治療的病人與9名(19%)對照組病人相比，運動功能受到干擾得到改善。

在Seledtsov等人進行的一項回顧性隊列對照研究中，38名亞急性嚴重創(chuàng)傷性疾病的成年患者通過蛛網(wǎng)膜下腔穿刺用異體胎兒神經(jīng)和造血干細胞治療，并與38名接受標準神經(jīng)強化護理的匹配對照患者進行比較。

在研究中，25名患者接受了一次細胞治療，12名患者接受了兩次細胞治療，還有一名患者接受了三次細胞治療。與對照組患者（17名患者，45%）相比，細胞治療的患者死亡率較低（兩名患者，5%）。

此外，與對照組相比，有更多細胞治療的病人在格拉斯哥昏迷量表(GCS)上有良好的改善，特別是33名細胞治療的病人(87%)，而15名對照組病人(39%)在治療后1周的GCS上有 “良好 “或 “滿意 “的結(jié)果。除去之前提到的死亡病例，Seledtsov等人報告說，研究中沒有與細胞治療相關(guān)的嚴重不良事件。

干細胞治療慢性創(chuàng)傷性腦損傷的臨床研究

已經(jīng)研究了慢性TBI的細胞療法：

(1) 在兒科和成人患者中使用自體骨髓來源的單核細胞進行的開放標簽、非隨機、非對照臨床研究；

(2) 在兒童和成人患者中使用臍帶間充質(zhì)干細胞和同種異體骨髓來源的間充質(zhì)基質(zhì)細胞進行受控、隨機、盲法臨床研究（表2)。

表2：干細胞療法治療慢性創(chuàng)傷性腦損傷的細胞療法臨床研究。

2013年，Wang等人使用Fugl-Meyer評估（FMA）來測量運動障礙（Fugl-Meyer運動量表[FMMS]）、感覺和平衡，并使用FIM來評估殘疾和進行日常生活活動所需的協(xié)助程度。

在該研究中，20名患有慢性創(chuàng)傷后遺癥的兒童或成人患者通過腰部穿刺接受異體臍帶間充質(zhì)干細胞治療，間隔時間為5-7天。對照組患者與之相匹配，沒有接受醫(yī)療治療。

6個月時，接受細胞治療的患者FMA較基線有顯著改善，特別是平均Fugl-Meyer總分、FMMS、平均感覺分值和平均平衡分值。對照組患者的平均FMA與基線相比沒有顯著變化，特別在6個月時，細胞治療的患者與對照組患者相比，改善程度明顯更高。接受細胞治療的患者的平均FIM總、平均自我護理分值、平均活動性分值、平均運動子分數(shù)和平均溝通子分數(shù)。細胞治療的患者在FIM總分、平均自理分、平均活動分和平均運動分方面比對照組患者有明顯的改善，他們在6個月時FIM分數(shù)與基線相比沒有明顯的變化。

Wang等人報告說，沒有人因不良事件而死亡或退出，然而，4名細胞治療的患者在腰椎穿刺后48小時內(nèi)出現(xiàn)低顱壓，在靜脈輸注生理鹽水和采取仰臥位后得到解決。細胞治療的患者在6個月時，頭部和脊柱的MRI都是正常的。

2015年，在一項小型的開放標簽、非隨機、非對照的試驗研究中，Sharma等人通過鞘內(nèi)注射1×106個細胞/kg的自體BMMNCs治療14名慢性TBI的兒童和成人患者。在6個月時，3名患者的功能改善測量(FIM)有所改善，6名患者有所改善，7名患者的殘疾評分量表(DRS)沒有變化。此外，7名符合SF-8健康調(diào)查條件的患者在6個月時，身體部分的平均值和精神部分的平均值都有改善。

2021年，Kawabori等人發(fā)表了為期1年的隨機、雙盲、對照、2期STEMTRA研究（NCT02416492）的6個月中期數(shù)據(jù)。

STEMTRA是一項多中心試驗，旨在評估異體改良骨髓間質(zhì)細胞（SB623）立體定向顱內(nèi)植入對繼發(fā)于結(jié)核病的慢性運動障礙成年患者的安全性和有效性。

方法：對為期1年的雙盲、隨機、假手術(shù)對照、2期STEMTRA試驗 (NCT02416492) 進行的為期6個月的中期分析評估了立體定向顱內(nèi)植入SB623對繼發(fā)性穩(wěn)定慢性運動障礙患者的安全性和有效性到TBI。該多中心試驗 (N=63) 中的患者以1:1:1:1的比例隨機分配至2.5×106、5.0×106、10×106SB623細胞或?qū)φ铡Ｔ诮邮苁中g(shù)的患者 (N=61) 中評估了安全性，在接受手術(shù)的隨機化患者的改良意向治療人群中評估了療效 (N=61；SB623=46，對照=15)。

結(jié)果：對于接受SB623治療的患者，6個月時Fugl-Meyer運動量表評分較基線顯著改善的主要療效終點已經(jīng)實現(xiàn)。SB623治療的患者在6個月時改善了（LS平均 [SE]）+8.3（1.4）與+2.3（2.5）相比，LS平均差異為6.0（95% CI：0.3-11.8）。次要療效終點較基線有所改善。沒有劑量限制性毒性或死亡，100%的SB623治療患者經(jīng)歷了治療中出現(xiàn)的不良事件，而對照組患者為93.3%（p=0.25）。

結(jié)論：SB623細胞植入似乎是安全且耐受性良好的，與對照組相比，植入SB623的患者在6個月時經(jīng)歷了基線運動狀態(tài)的顯著改善。

SB623（異體修飾的骨髓間質(zhì)細胞）被美國醫(yī)學會授予RMAT稱號，用于治療成年患者的慢性創(chuàng)傷性疾病。

討論

盡管本綜述中描述的臨床研究大多是小規(guī)模的、未受控的，并且使用了各種細胞類型和給藥途徑，但它們在創(chuàng)傷性腦損傷后的最初幾小時和幾天都顯示出積極的效果，表現(xiàn)為改善持續(xù)的植物狀態(tài)和紊亂的運動功能，降低顱內(nèi)壓和相關(guān)器官損傷、昏迷、死亡風險，以及保留與改善殘疾、日常生活活動和功能量表相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)。

在慢性情況下，受傷多年后，對照和非對照的臨床研究顯示，細胞療法改善了運動障礙（FMA），包括上下肢、感覺和平衡、殘疾（DRS）、生活質(zhì)量（SF-8健康調(diào)查）和日常生活活動（FIM），包括自理、移動和運動。

此外，F(xiàn)IM的改善與患者年齡較低、受傷后時間較短以及受傷時格拉斯哥昏迷量表較輕有關(guān)。

結(jié)論

創(chuàng)傷性腦損傷的負擔是一個巨大的未滿足的醫(yī)療需求，然而，早期的臨床研究表明，干細胞療法有可能成為創(chuàng)傷性腦損傷急性至慢性階段的安全和有效的治療方法，這強烈支持其進一步的臨床發(fā)展，以增強現(xiàn)有的專注于急性臨床護理、康復(fù)和癥狀管理的方法。

參考資料：

Masahito Kawabori、Dai Chida、Bijan Nejadnik、Anthony H. Stonehouse 和 David O. Okonkwo (2022) 急性和慢性創(chuàng)傷性腦損傷的細胞療法, Current Medical Research and Opinion, 38:12, 2183-2189, DOI: 10.1080/03007995.2022 .2141482

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