臍帶干細(xì)胞靜脈注射治療腦卒中？Ⅰ期人體研究結(jié)果公布：臨床顯示安全有效

卒中（中風(fēng)）是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和長期殘疾的首要原因，疾病負(fù)擔(dān)持續(xù)加重，構(gòu)成了嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。盡管以組織型纖溶酶原激活劑（tPA）溶栓和機(jī)械取栓為代表的早期血管再通療法已取得顯著進(jìn)展，但由于嚴(yán)格的時間窗限制和部分患者的禁忌癥，治療選擇仍較為有限，導(dǎo)致許多幸存者遺留嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺陷，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。因此，臨床上對于能夠促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)與功能重塑的新型療法存在迫切需求。

干細(xì)胞療法的潛力與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSCs）的優(yōu)勢：基于干細(xì)胞的療法因其具有促進(jìn)組織再生與修復(fù)的潛力，被視為一種前景廣闊的卒中治療新策略。其中，來源于臍帶的間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSCs）因具有無創(chuàng)獲取、低免疫原性、強(qiáng)增殖能力以及倫理爭議較少等突出優(yōu)點，成為該領(lǐng)域的研究焦點。研究表明，UCMSCs能夠通過旁分泌機(jī)制調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、刺激血管新生并促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生，從而為受損腦組織的修復(fù)創(chuàng)造有利微環(huán)境。

然而，將UCMSCs應(yīng)用于急性缺血性卒中（AIS）的臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括治療時機(jī)、劑量選擇及細(xì)胞產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化等問題，導(dǎo)致相關(guān)臨床試驗開展有限。

臍帶干細(xì)胞靜脈注射治療腦卒中？Ⅰ期人體研究結(jié)果公布：臨床顯示安全有效

為填補(bǔ)這一空白，一種名為UMC119-06的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品已進(jìn)入臨床研究階段。本文探討的是一項首次用于人體的I期、開放標(biāo)簽、劑量遞增試驗，旨在系統(tǒng)評估該產(chǎn)品經(jīng)靜脈輸注治療AIS患者的安全性與耐受性，并探索其最大可行劑量。

研究結(jié)果顯示：UMC119-06耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)任何可能、很可能或確定與該產(chǎn)品相關(guān)的不良事件（AE）。盡管樣本量僅為6例患者，但在改良Rankin量表、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表、Barthel指數(shù)評分以及腦磁共振成像顯示的梗死體積方面，均觀察到了積極的改善趨勢。此外，IL-6、TNF-α、VEGF和HGF等生物標(biāo)志物的變化提示UMC119-06可能對炎癥、血管生成及組織修復(fù)過程具有調(diào)節(jié)作用。

該I期研究初步證實了UMC119-06在急性缺血性卒中患者中的安全性及潛在療效。相關(guān)結(jié)果已發(fā)表于《國際醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志》，論文題為“一項評估靜脈注射UMC119-06治療急性缺血性卒中患者的安全性和耐受性的I期、開放標(biāo)簽、劑量遞增研究”^[1]。

方法

研究設(shè)計：本研究為一項開放標(biāo)簽、劑量遞增的I期臨床試驗。采用標(biāo)準(zhǔn)的“3+3”劑量遞增設(shè)計，并設(shè)立前哨劑量組以初步評估安全性。劑量遞增過程由獨立的委員會監(jiān)督。

研究對象：納入年齡20-80歲、卒中發(fā)作后48-168小時內(nèi)的AIS患者。入選標(biāo)準(zhǔn)包括：病因符合大動脈粥樣硬化或心源性栓塞；腦MRI證實存在半球皮質(zhì)梗死（體積<100mL）；滿足特定的神經(jīng)功能缺損評分。排除標(biāo)準(zhǔn)包括出血轉(zhuǎn)化、腦干梗死、未控制的系統(tǒng)性疾病或惡性腫瘤等。

干預(yù)措施：UMC119-06細(xì)胞在符合優(yōu)良組織操作規(guī)范（GTP）的實驗室制備。患者接受單次靜脈輸注，設(shè)置兩個劑量隊列：1×10?個細(xì)胞/kg和5×10?個細(xì)胞/kg。

評估流程：所有患者在輸注后住院監(jiān)測14天。主要終點為安全性，通過不良事件（AE）、嚴(yán)重不良事件（SAE）、劑量限制性毒性（DLT）及常規(guī)生命體征、實驗室和心電圖監(jiān)測進(jìn)行評估。次要終點包括神經(jīng)功能恢復(fù)（通過改良Rankin量表[mRS]、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表[NIHSS]、Barthel指數(shù)[BI]評估）和影像學(xué)改善（通過系列MRI測量梗死體積變化）。隨訪期長達(dá)1年。

結(jié)果

患者特征：試驗期間共篩選了8例患者，其中2例不符合入組標(biāo)準(zhǔn)，最終納入6例患者。這些患者按順序分配至兩個劑量組，每組3例。第一組1例患者在主要研究者的建議下提前退出。共有5例患者完成了研究（圖1）。所有6例入組患者均納入安全性分析人群。

6例患者中，4例（66.7%）為女性。平均年齡為64.0±9.8歲，平均體重為64.4±8.7公斤。所有患者均有高血壓病史；4例患有糖尿病，5例患有血脂異常，1例患有房顫，2例曾發(fā)生過卒中。NIHSS評分中位數(shù)為9.5分（范圍5-17分）（表1）。

安全結(jié)果：UMC119-06的安全性在兩個劑量組中進(jìn)行了評估：初始劑量為1×10?個細(xì)胞/kg，高劑量為5×10?個細(xì)胞/kg。6例患者中，5例 (83.3%) 出現(xiàn)不良事件 (AE) 或治療期間出現(xiàn)的不良事件 (TEAE)，其中4例 (66.7%) 報告了嚴(yán)重不良事件 (SAE)（表2）。試驗期間未觀察到劑量限制性毒性 (DLT)。共報告了40例AE、35例TEAE和10例SAE。

所有TEAE均被認(rèn)為不太可能與UMC119-06治療相關(guān)或無關(guān)，所有SAE均被認(rèn)為與研究藥物無明確、可能或疑似相關(guān)性。大多數(shù)SAE與感染和呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥相關(guān)，包括COVID-19、肺炎、膿胸、感染性休克、急性呼吸窘迫綜合征和呼吸衰竭（表3）。試驗期間未報告死亡病例。所有實驗室檢測或體格檢查異常均被認(rèn)為可合理解釋為不良事件，且與UMC119-06無關(guān)或可能性很小。

綜合來看，該干細(xì)胞產(chǎn)品在此I期劑量探索研究中未顯示出與治療直接相關(guān)的顯著安全性信號。

初步療效與探索性結(jié)果：

療效結(jié)果：該研究顯示，接受UMC119-06治療后，患者的臨床功能在多方面獲得顯著改善。根據(jù)改良Rankin量表（mRS）評估，入組時多數(shù)患者評分為4-5分（中重度殘疾），而到第450天隨訪結(jié)束時，大部分受試者mRS評分已降至0或1分（無癥狀或無明顯殘疾）（圖2A和2B）；同時，Barthel指數(shù)（BI）在第180天及第450天均達(dá)到85-100分區(qū)間，表明患者基本恢復(fù)生活自理能力（圖2C和2D）。

此外，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分從基線水平顯著下降，多數(shù)患者自第30天起評分降低超過3分（圖2E），且隊列2的改善幅度普遍優(yōu)于隊列1。

在影像學(xué)方面，腦部MRI結(jié)果證實治療后梗死體積明顯縮小。其中5例患者在治療第30天時梗死體積已降至0mL，另1例在第90天也達(dá)到0mL并維持至隨訪結(jié)束，提示腦組織結(jié)構(gòu)性修復(fù)良好（圖3）。綜合臨床量表與影像數(shù)據(jù)，UMC119-06在促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)、提升生活獨立性以及縮小腦梗死面積方面均表現(xiàn)出積極療效。

探索性結(jié)果：在整個試驗過程中，我們評估了與急性缺血性卒中（AIS）相關(guān)的生物標(biāo)志物，包括白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和肝細(xì)胞生長因子（HGF）。其中，IL-1β和IFN-γ大多無法檢測到。

從第0天到第30天，IL-6水平升高，平均升高24.8pg/mL（圖4A），而同期TNF-α僅略微升高0.8pg/mL（圖4B）。VEGF和HGF水平均在第7天達(dá)到峰值，隨后隨時間推移而下降（圖4C和4D）。從第0天到第90天，VEGF的平均變化增加了50.2pg/mL，而HGF水平下降了40.9pg/mL。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中：安全性、初步療效與作用機(jī)制評估

01、這項研究中，UMC119-06治療的安全性如何評估？

研究表明，UMC119-06在急性缺血性卒中患者中表現(xiàn)出良好的安全性與耐受性。盡管治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）和嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率較高，但所有SAE（如COVID-19、肺炎、感染性休克等）均被評估為與患者顯著的基線神經(jīng)和醫(yī)學(xué)合并癥相關(guān)，而未直接歸因于UMC119-06治療。

特別重要的是，研究未觀察到與治療直接相關(guān)的劑量限制性毒性、顯著的免疫原性反應(yīng)、血栓栓塞事件或器官功能障礙，且兩個劑量組的不良事件發(fā)生率相似，無明顯的劑量相關(guān)趨勢。這些發(fā)現(xiàn)與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法的已知安全性特征一致，支持其繼續(xù)進(jìn)行臨床開發(fā)。

02、研究觀察到了哪些初步的療效趨勢？

研究在初步療效分析中觀察到了積極的功能改善趨勢。臨床評估顯示，大多數(shù)患者在治療后第450天時，改良Rankin量表評分恢復(fù)至0或1分（表示無癥狀或無明顯殘疾），Barthel指數(shù)評分達(dá)到85至100分（表明基本實現(xiàn)功能獨立）。

同時，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分從基線顯著下降。這些臨床改善趨勢得到了影像學(xué)證據(jù)的有力支持：腦部MRI顯示患者梗死體積顯著減少，其中5例患者在治療后第30天梗死體積已降至0毫升。這些結(jié)果共同提示UMC119-06可能在促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)和結(jié)構(gòu)修復(fù)方面具有潛力。

03、UMC119-06可能通過哪些機(jī)制發(fā)揮作用？

UMC119-06（臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞）的治療作用主要通過多方面的旁分泌機(jī)制介導(dǎo)，而非簡單的細(xì)胞替代。

核心機(jī)制包括：免疫調(diào)節(jié)（通過釋放抗炎細(xì)胞因子抑制過度的炎癥反應(yīng)，防止繼發(fā)性損傷）、促進(jìn)血管生成（通過分泌如血管內(nèi)皮生長因子等因子，恢復(fù)腦血流，支持組織修復(fù)）、神經(jīng)營養(yǎng)與神經(jīng)保護(hù)（分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、肝細(xì)胞生長因子等，促進(jìn)神經(jīng)元存活與修復(fù)）。研究的生物標(biāo)志物分析為此提供了支持證據(jù)，例如治療后血管內(nèi)皮生長因子水平短暫激增，反映了其促進(jìn)血管新生的作用。

04、該研究存在哪些主要局限性？

本研究存在若干重要局限性，影響了結(jié)論的強(qiáng)度。首先，樣本量極小（僅6名患者），嚴(yán)重限制了結(jié)果的統(tǒng)計效能和普遍性。其次，研究采用開放標(biāo)簽設(shè)計，缺乏對照組（如安慰劑組），這使得研究者或受試者的期望可能影響評估結(jié)果，難以將觀察到的臨床改善明確歸因于治療本身。

最后，研究未能充分控制可能影響卒中恢復(fù)的多種混雜變量，如患者具體的既往病史、伴隨藥物治療及治療時機(jī)等，這些因素都可能獨立地促成功能改善，從而干擾了對UMC119-06特異性療效的準(zhǔn)確判斷。

結(jié)論

這項I期研究初步證實了UMC119-06（一種源自臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UCMSC) 的療法）在急性缺血性卒中 (AIS) 患者中的安全性和耐受性。盡管觀察到了初步的療效信號，但仍需開展更大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗來證實其治療益處，并確定UCMSC療法在卒中治療中的最佳臨床應(yīng)用。

鑒于目前臨床上對有效卒中治療的需求尚未得到滿足，基于UCMSC的干預(yù)措施有望成為增強(qiáng)AIS患者神經(jīng)保護(hù)和功能恢復(fù)的潛在方法。未來的研究應(yīng)著重于在受控環(huán)境下驗證這些發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步探索生物標(biāo)志物反應(yīng)，并闡明MSC介導(dǎo)恢復(fù)的潛在機(jī)制。此外，持續(xù)的安全性監(jiān)測至關(guān)重要，尤其需要評估嚴(yán)重不良事件 (SAE) 的發(fā)生率和原因，以確保UCMSC療法能夠安全地應(yīng)用于臨床實踐。

參考資料：

[1]:Chan L, Chen JH, Hong CT, Lin YC, Chang JH, Chen CC, Hsuan YC, Hu CJ. A Phase I, Open-Label, Dose-Escalation Study to Evaluate the Safety and Tolerability of Intravenous UMC119-06 in Patients with Acute Ischemic Stroke. Int J Med Sci. 2026 Jan 1;23(2):576-584. doi: 10.7150/ijms.124255. PMID: 41583506; PMCID: PMC12825123.

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