誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）在治療領(lǐng)域的應(yīng)用代表著細(xì)胞移植的下一個前沿，這項技術(shù)建立在先前利用胚胎干細(xì)胞替代帕金森病中損失的多巴胺能神經(jīng)元的研究基礎(chǔ)上。相較于其模擬的胚胎干細(xì)胞（ES細(xì)胞），iPS細(xì)胞具有顯著優(yōu)勢。不同于ES細(xì)胞需從胚胎中提取，iPSCs可直接由成體體細(xì)胞培育而成，從根本上消除了胚胎干細(xì)胞提取涉及的倫理爭議。此外，從成年活體供者獲取細(xì)胞的能力，既為自體移植創(chuàng)造了可能，也為建立胚胎階段難以識別的遺傳疾病模型提供了條件。
多巴胺能誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療帕金森病的臨床研究進展（2025年）
尤為令人驚嘆的是，在首篇iPSC論文發(fā)表僅兩年后，這些細(xì)胞就被移植到帕金森病大鼠模型中，并被證實能改善疾病表型，從根本上改變了細(xì)胞移植領(lǐng)域。小鼠實驗的成功迅速擴展到非人靈長類動物移植領(lǐng)域并取得重大突破，目前首批干細(xì)胞治療帕金森病人類臨床試驗正在進行。從最初的胎兒細(xì)胞移植到iPSCs的誕生，再到萬眾期待的人類臨床試驗，這一系列突破性進展在極短時間內(nèi)展現(xiàn)了令人矚目的科學(xué)飛躍[1]。
帕金森病與新移植策略的需求
iPSC的革命性突破與帕金森病治療潛力：誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)由山中伸彌開創(chuàng)，通過特定因子將體細(xì)胞（如皮膚細(xì)胞）重編程為多能干細(xì)胞。這解決了胚胎干細(xì)胞（ES）面臨的重大倫理問題，并允許從成年患者自身細(xì)胞（自體移植）或供體細(xì)胞創(chuàng)建治療用細(xì)胞。令人驚嘆的是，該技術(shù)問世僅兩年后，iPSC就被成功移植到帕金森病（PD）大鼠模型中，顯著改善了疾病癥狀，為細(xì)胞移植治療PD開辟了新道路。
帕金森病的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)與當(dāng)前治療局限：帕金森病是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，主要癥狀包括運動遲緩、震顫、僵硬等。其核心病理是大腦黑質(zhì)區(qū)域產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元進行性丟失，導(dǎo)致控制運動的關(guān)鍵通路（黑質(zhì)-紋狀體通路）功能受損。現(xiàn)有的主流療法（如左旋多巴藥物和深部腦刺激）雖能緩解運動癥狀，但存在療效窗口期縮短、副作用和無法阻止疾病進展等局限，缺乏真正的疾病修飾療法。
細(xì)胞替代療法的目標(biāo)與早期探索：鑒于PD的核心問題是特定神經(jīng)元的丟失，替換這些丟失的多巴胺能神經(jīng)元成為極具前景的治療策略。早在20世紀(jì)80年代末，科學(xué)家就開始嘗試使用人類胎兒中腦組織（含有多巴胺能神經(jīng)元前體）移植到PD患者腦內(nèi)（主要是殼核）。目標(biāo)是重建受損的黑質(zhì)-紋狀體通路功能，恢復(fù)多巴胺釋放。
胎兒組織移植的經(jīng)驗與教訓(xùn)：早期的胎兒組織移植研究結(jié)果喜憂參半。最佳案例顯示移植神經(jīng)元能長期存活，重建神經(jīng)支配，并與宿主大腦整合，部分患者癥狀改善顯著。然而，效果波動較大，部分患者無效，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用（如移植物誘發(fā)的運動障礙）。關(guān)鍵的雙盲臨床試驗未能達到主要終點，但亞組分析（如年輕或癥狀較輕患者）提示了潛在獲益，證明細(xì)胞替代概念可行，但需優(yōu)化。
從胎兒組織到iPSC：新移植策略的必然需求：盡管胎兒組織移植為PD的細(xì)胞治療奠定了基礎(chǔ)并證明了長期細(xì)胞存活和神經(jīng)支配的可能性，但其作為供體來源存在根本性障礙：嚴(yán)重的倫理爭議、組織獲取困難、來源異質(zhì)性大以及合法性限制。這些重大挑戰(zhàn)凸顯了對更可靠、可擴展且倫理可接受的細(xì)胞來源的迫切需求。iPSC技術(shù)，憑借其能生成患者特異性或匹配供體的多巴胺能神經(jīng)元的能力，成為解決這些組織來源問題的關(guān)鍵希望和下一代移植策略的核心。
誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的益處和分化
顯著的倫理與操作優(yōu)勢：?iPSC 的核心益處在于其規(guī)避了胚胎干細(xì)胞面臨的重大倫理困境，因為它們可以直接從成年活體供體（能提供知情同意）的體細(xì)胞產(chǎn)生。此外，iPSC 解決了早期干細(xì)胞來源的關(guān)鍵難題——可重復(fù)性。它們能夠在體外長期培養(yǎng)、大規(guī)模擴增和冷凍保存，突破了細(xì)胞數(shù)量和時間限制的瓶頸。
研究證實，iPSC或其分化產(chǎn)物（如多巴胺能前體細(xì)胞）經(jīng)冷凍后仍能保持高活力和形成功能性移植物的能力，這對于實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)、確保移植效果的一致性以及潛在的商業(yè)化至關(guān)重要。
可控的定向分化流程：?基于 iPSC 的療法允許在移植前進行精確的體外定向分化，以富集目標(biāo)細(xì)胞類型（多巴胺能神經(jīng)元）。盡管不同方案存在細(xì)節(jié)差異，但主流方法普遍遵循幾個關(guān)鍵步驟：利用“雙重SMAD抑制”驅(qū)動細(xì)胞向神經(jīng)譜系分化；通過激活Wnt信號通路促進細(xì)胞獲得中腦底板特性；應(yīng)用SHH激動劑實現(xiàn)腹側(cè)化，最終生成多巴胺能前體或祖細(xì)胞。這一過程常借助特定小分子組合（如SMAD抑制劑 SB431542、BMP抑制劑dorsomorphin、GSK3抑制劑CHIR99021和SHH激動劑purmorphamine）來實現(xiàn)精確調(diào)控。
高效分化的驗證與最佳移植階段：?采用上述分化方案，能夠高效產(chǎn)生高比例表達多巴胺能神經(jīng)元特征性標(biāo)志物的細(xì)胞。這些標(biāo)志物包括多巴胺合成的限速酶酪氨酸羥化酶（TH），以及FOXA2、LMX1A、NURR1、PITX3、EN-1和DAT等指示多巴胺能身份或祖細(xì)胞狀態(tài)的分子。
選擇移植細(xì)胞的發(fā)育階段尤為關(guān)鍵：移植過早（含未成熟分裂細(xì)胞）或過晚（整合能力下降）均非理想。廣泛共識認(rèn)為，多巴胺能祖細(xì)胞階段是移植的最佳選擇，因其展現(xiàn)出最強的在宿主腦內(nèi)存活、整合、建立功能性連接并最終改善帕金森病運動癥狀的能力（圖1a、b）。
（a）移植后6個月代表性紋狀體切片的TH免疫染色（DAB）顯示，與有絲分裂后神經(jīng)元相比，移植多巴胺能祖細(xì)胞的動物的細(xì)胞存活率和神經(jīng)支配有所改善，量化為
（b）多巴胺能前體（D17）、未成熟神經(jīng)元（D24）、有絲分裂后神經(jīng)元（D37）和含有整合的Map2驅(qū)動的新霉素選擇盒（G418）的有絲分裂后神經(jīng)元。
（c）在術(shù)前和移植后2、4 和6個月測量安非他明誘導(dǎo)的旋轉(zhuǎn)，比較移植后低、中、高和最大可行劑量（MSD）后觀察到的行為挽救。
嚙齒動物模型中iPSC移植初步研究的成功經(jīng)驗和經(jīng)驗教訓(xùn)
模型背景與初步成功發(fā)現(xiàn)：在嚙齒動物（如大鼠和小鼠）的初步研究中，iPSC移植的評估主要基于單側(cè)6-OHDA損傷模型，該模型通過注射神經(jīng)毒素6-OHDA到紋狀體、黑質(zhì)或內(nèi)側(cè)前腦束，誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元損失，模擬帕金森病樣病理。研究通過行為學(xué)測試（如安非他明誘導(dǎo)旋轉(zhuǎn)測試）證實損傷，并發(fā)現(xiàn)將iPSC衍生的神經(jīng)祖細(xì)胞移植到損傷紋狀體后，動物表現(xiàn)出顯著的行為恢復(fù)，包括旋轉(zhuǎn)行為的減少。這些結(jié)果在多個實驗中一致，免疫組織化學(xué)分析顯示移植物中多巴胺能神經(jīng)元（TH+神經(jīng)元）數(shù)量增加，與行為改善直接關(guān)聯(lián)，證明了移植策略在緩解運動缺陷方面的初步有效性。
成功經(jīng)驗的核心要素：成功經(jīng)驗的關(guān)鍵在于移植后TH+神經(jīng)元的存活與行為恢復(fù)之間的強相關(guān)性：當(dāng)移植物中的TH光密度達到完整紋狀體至少三分之一時，行為恢復(fù)明顯發(fā)生。此外，細(xì)胞存活數(shù)量直接影響恢復(fù)速度，較高存活量可在移植后4個月內(nèi)實現(xiàn)行為改善，而較低存活量則需延長至6個月。這種劑量依賴性恢復(fù)模式在多個獨立研究中得到驗證，例如在大鼠和小鼠模型中，移植后長達16周的行為測試顯示旋轉(zhuǎn)行為減少和移植物存活率提升，強調(diào)了優(yōu)化細(xì)胞數(shù)量對于實現(xiàn)快速、穩(wěn)定療效的重要性。
經(jīng)驗教訓(xùn)與挑戰(zhàn)：盡管研究普遍報告了積極結(jié)果，但經(jīng)驗教訓(xùn)突出表現(xiàn)為分化策略和移植方法的差異導(dǎo)致的移植物異質(zhì)性：不同實驗室使用的iPSC分化方案和移植范例（如注射部位和時間）影響了移植物的大小和細(xì)胞組成，可能引入變量并影響可重復(fù)性。例如，黑質(zhì)注射的長期研究顯示行為恢復(fù)延遲至6-12個月，提示移植位置對療效時間線的影響。這強調(diào)了未來研究中需標(biāo)準(zhǔn)化移植協(xié)議，并深入探索細(xì)胞存活機制以提升臨床轉(zhuǎn)化潛力。
非人類靈長類動物模型中誘導(dǎo)多能干細(xì)胞移植的優(yōu)化
模型優(yōu)勢與基礎(chǔ)移植策略的驗證
非人類靈長類動物（如食蟹猴、恒河猴）因其神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)與人類高度相似，成為優(yōu)化iPSC移植的關(guān)鍵模型。研究采用 MPTP 神經(jīng)毒素?fù)p傷模擬帕金森病，將iPSC分化的多巴胺能祖細(xì)胞精準(zhǔn)移植至殼核。
結(jié)果表明：移植物可長期存活（18–24個月），并成功向殼核及尾狀核延伸神經(jīng)支配；功能評估顯示，[18F]DOPA-PET 檢測到多巴胺生成恢復(fù)至正常水平的約50%，且運動評分顯著改善。同時，移植物安全性得到驗證——未觀察到腫瘤形成（如菊花結(jié)）、異常增殖細(xì)胞（Ki-67-）或運動障礙，為臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。
免疫策略的優(yōu)化探索
NHP模型的核心優(yōu)化方向是免疫相容性策略。研究表明：
自體移植優(yōu)勢：使用患者自身iPSC分化的細(xì)胞可避免免疫排斥，無需免疫抑制。移植后雖有小膠質(zhì)細(xì)胞（Iba1+）和星形膠質(zhì)細(xì)胞（GFAP+）輕微激活，但無T細(xì)胞（CD3/CD8-）浸潤；
成熟度關(guān)鍵教訓(xùn)：早期自體移植因選擇過度成熟的神經(jīng)元導(dǎo)致TH+細(xì)胞存活率低且無功能改善，揭示細(xì)胞分化階段對療效的決定性影響；
同種異體挑戰(zhàn)：MHC不匹配的同種異體移植物雖能存活，但誘發(fā)更強的MHC-II+免疫細(xì)胞浸潤，且TH+神經(jīng)元存活率僅為自體移植的一半，凸顯免疫匹配的重要性。
功能恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)與長期療效證據(jù)
通過整合行為學(xué)與分子影像學(xué)指標(biāo)，NHP模型明確了功能恢復(fù)的客觀標(biāo)準(zhǔn)：
- 成功案例中，自體移植動物術(shù)后6個月運動活動量提升至移植前2倍，帕金森病運動評分顯著降低；
- 多巴胺能神經(jīng)再生通過11C-CFT-PET在紋狀體區(qū)域直接證實，且改善程度與TH+神經(jīng)元存活量正相關(guān)；
- 優(yōu)化后的分化協(xié)議（祖細(xì)胞階段移植）使1/3自體移植動物獲得持續(xù)功能恢復(fù)，證明移植策略可操作性。
綜上，NHP 模型通過精準(zhǔn)定位移植、免疫方案優(yōu)化（傾向自體）及細(xì)胞成熟度調(diào)控，為 iPSC 治療帕金森病提供了關(guān)鍵技術(shù)支撐和安全有效性證據(jù)。
免疫抑制、自體移植和MHC匹配的作用
免疫抑制的標(biāo)準(zhǔn)化優(yōu)勢與自體移植的個體化挑戰(zhàn)
免疫抑制療法通過抑制宿主免疫反應(yīng)保障移植細(xì)胞存活，其核心優(yōu)勢在于允許使用單一標(biāo)準(zhǔn)化iPSC細(xì)胞系——該細(xì)胞系可預(yù)先進行嚴(yán)格的質(zhì)量控制（如分化潛力、安全性測試），并優(yōu)化特定分化與移植條件，確保結(jié)果可重復(fù)性。然而，自體移植（使用患者自身iPSC）雖能規(guī)避免疫排斥、減少免疫抑制劑需求，卻面臨個體化差異困境：每個患者需獨立構(gòu)建并驗證全新細(xì)胞系，難以實現(xiàn)規(guī)模化嚴(yán)格測試（包括動物模型驗證），顯著增加臨床轉(zhuǎn)化的復(fù)雜性與成本。
MHC匹配策略的折中價值與免疫學(xué)證據(jù)
為平衡標(biāo)準(zhǔn)化與免疫相容性，MHC匹配策略提出創(chuàng)建有限數(shù)量但覆蓋廣泛人群的預(yù)驗證iPSC庫（類似器官移植的HLA配型）。非人靈長類研究證實：
- MHC匹配移植物可減少神經(jīng)炎癥（PET檢測），降低宿主小膠質(zhì)細(xì)胞（Iba1+）和免疫細(xì)胞（CD45+）浸潤；
- 移植物存活率顯著高于不匹配組，且效果與免疫抑制下的非匹配移植相當(dāng)；
- 匹配組TH+神經(jīng)元存活率翻倍，凸顯其通過降低免疫攻擊提升療效的潛力。
iPSC庫的臨床轉(zhuǎn)化前景與跨疾病普適性
建立HLA單倍型純合iPSC庫是落地MHC匹配的關(guān)鍵路徑：
- 僅需篩選約150種高頻HLA基因型即可覆蓋93%英國人群，日本研究也表明50-140個細(xì)胞系可匹配90%人口；
- 全球骨髓庫資源可加速供體篩選，日本已率先推進此類庫建設(shè)。
該策略兼具規(guī)模化經(jīng)濟性（避免重復(fù)構(gòu)建細(xì)胞系）與多病種通用性——同一iPSC庫可分化為不同細(xì)胞類型，服務(wù)于帕金森病、其他器官修復(fù)等多種療法。尤其對于缺乏免疫豁免的移植部位，免疫相容性需求更為迫切，進一步強化了MHC匹配庫的臨床必要性。
首次開展誘導(dǎo)多能干細(xì)胞移植治療帕金森病的人體臨床試驗
首例臨床試驗的設(shè)計與細(xì)胞制備標(biāo)準(zhǔn)
2018年日本啟動全球首項iPSC治療帕金森病的臨床試驗（1b期開放標(biāo)簽研究）。采用HLA匹配策略，使用預(yù)選健康供體（攜帶高頻日本人群HLA單倍型）建立的臨床級iPS細(xì)胞系（GHJI-01）。
細(xì)胞經(jīng)過嚴(yán)格質(zhì)控：多能性驗證、無菌檢測、遺傳穩(wěn)定性篩查（核型/表觀遺傳/致癌突變），并分化為多巴胺能祖細(xì)胞（經(jīng)雙重SMAD抑制及Wnt/SHH信號激活）。終產(chǎn)物要求：CORIN+分選后，≥80%為Foxa2+/Tuj1+雙標(biāo)細(xì)胞，且不含殘留iPSC或早期神經(jīng)干細(xì)胞，并通過免疫缺陷鼠腫瘤形成測試及大鼠6-OHDA模型療效驗證。
受試者篩選與移植方案
這項臨床試驗借鑒了早期胎兒移植研究的許多經(jīng)驗教訓(xùn)，選擇招募年齡相對較小（50-69 歲）的帕金森病患者，這些患者目前接受的藥物治療無法控制帕金森病，但對左旋多巴仍有部分反應(yīng)。試驗參與者在移植后接受一年的免疫抑制治療，每個半球使用三個注射管道將500萬或1000萬個細(xì)胞雙側(cè)注射到殼核中。
評估結(jié)合臨床運動量表（UPDRS）及多模態(tài)PET成像：監(jiān)測多巴胺代謝（[18F]DOPA）、移植物增殖風(fēng)險及宿主免疫反應(yīng)。該試驗以安全性/耐受性為主要終點，因?qū)僭缙谘芯浚丛O(shè)對照組或盲法，結(jié)果尚未公開。
自體移植擴展案例的初步探索
2020年，根據(jù)FDA的“個體患者擴展獲取計劃”，在臨床試驗范圍之外進行了另一例人類iPSC移植手術(shù)，該計劃旨在讓患者有權(quán)獲得用于治療緊急危及生命的疾病的試驗藥物。該病例使用了源自患者自身的自體iPSC，并將其轉(zhuǎn)化為iPSC，然后再轉(zhuǎn)化為多巴胺能前體細(xì)胞。
在兩次將細(xì)胞植入殼核內(nèi)的手術(shù)后，研究人員報告稱18F-多巴胺PET顯像出現(xiàn)輕微變化，帕金森病患者的生活質(zhì)量指標(biāo)也略有改善。此類臨床成功的指標(biāo)必須謹(jǐn)慎解讀，尤其是在術(shù)前未建立穩(wěn)定的基線，且未采用對照組或盲法的情況下。
胚胎干細(xì)胞與誘導(dǎo)多能干細(xì)胞療法的并行臨床試驗
iPSC臨床試驗同期，胚胎干細(xì)胞（ESC）衍生療法同步推進：
美國BlueRock公司（2021年啟動I期試驗）與歐洲STEM-PD聯(lián)盟分別使用ESC分化的多巴胺祖細(xì)胞，移植策略與iPSC試驗類似；
同樣，由多所歐洲大學(xué)與諾和諾德聯(lián)合組成的聯(lián)盟STEM-PD也再次開始了一項利用胚胎干細(xì)胞衍生的多巴胺能前體的試驗。這兩項研究都是I期試驗，重點關(guān)注安全性，盡管兩者都提出了一系列運動評估以及PET成像來觀察潛在療效。
兩項研究均聚焦安全性（開放標(biāo)簽設(shè)計），計劃通過運動評估及PET成像探索療效，結(jié)果已經(jīng)公布。
轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與模型局限性反思
盡管臨床前研究（嚙齒類/NHP模型）為試驗奠定基礎(chǔ)，核心障礙依然存在：
- 疾病模型缺陷：現(xiàn)有神經(jīng)毒素模型（如6-OHDA/MPTP）雖能模擬多巴胺通路損傷，但無法重現(xiàn)帕金森病典型病理（如α-突觸核蛋白聚集）；
- 臨床標(biāo)準(zhǔn)化難題：細(xì)胞分化策略、移植參數(shù)（劑量/位點）尚未統(tǒng)一，長期安全性和療效證據(jù)仍待積累；
- 免疫管理不確定性：異體移植需平衡免疫抑制風(fēng)險與MHC匹配庫覆蓋率，自體移植則面臨個體化制備的復(fù)雜性。
這些因素共同制約療法的廣泛臨床應(yīng)用。
關(guān)鍵總結(jié)
首例人體試驗標(biāo)志著iPSC治療帕金森病從動物研究邁向臨床，其核心創(chuàng)新在于：
- 標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)胞庫應(yīng)用（HLA匹配預(yù)驗證細(xì)胞系）；
- 移植技術(shù)繼承胎兒移植經(jīng)驗（精準(zhǔn)殼核注射+免疫抑制）；
- 多維度評估體系（行為學(xué)+分子影像學(xué)）。
然而，自體移植案例的初步結(jié)果、胚胎干細(xì)胞療法的并行進展，以及神經(jīng)毒素模型的固有缺陷，共同提示：細(xì)胞療法仍需解決病理覆蓋性、制備標(biāo)準(zhǔn)化及長期安全性三大轉(zhuǎn)化瓶頸。
期待
帕金森病的細(xì)胞移植領(lǐng)域已經(jīng)很成熟，并且正朝著使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞作為理想移植材料來源的方向發(fā)展。與胎兒組織和胚胎干細(xì)胞相比，iPSC具有顯著的倫理和實踐優(yōu)勢，最近的研究表明，它們有望徹底改變帕金森病治療領(lǐng)域。
目前，首個基于iPSC的帕金森病臨床試驗正在進行中，預(yù)計很快將出現(xiàn)安全性和有效性的首批跡象，但真正的長期成功指標(biāo)可能還需要數(shù)年才能確定。如果成功，細(xì)胞替代策略將為修復(fù)帕金森病造成的損傷和細(xì)胞丟失帶來最大的希望。自首例胎兒移植研究以來的35多年里，該領(lǐng)域取得了無數(shù)進展，目前iPSC衍生的多巴胺能細(xì)胞的臨床制造正在進行中，并且在單獨的臨床試驗領(lǐng)域之外進行細(xì)胞移植的可能性很高。
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