先前的臨床前研究和人體試驗(yàn)已經(jīng)證明，靜脈注射細(xì)胞是一種安全有效的治療方法，可以改善多種疾病患者的生活質(zhì)量。

36項(xiàng)臨床試驗(yàn)重磅整合！驗(yàn)證靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞治療15類疾病的安全性！

2025年5月29日，再生療法領(lǐng)域的全球領(lǐng)導(dǎo)者R3干細(xì)胞公司，最近發(fā)表了一篇題為 “靜脈間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性：隨機(jī)對照試驗(yàn)薈萃分析 “的研究論文。 該論文發(fā)表在2025年9月出版的同行評審期刊《再生醫(yī)學(xué)報告》上。

先前的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 通過靜脈注射給藥時，能夠遷移至炎癥部位并分泌生物活性分子，這使其在治療促炎性疾病方面具有潛在價值。這是首項(xiàng)探討間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈注射安全性和有效性的研究。

該論文分析了隨機(jī)對照試驗(yàn)中所有關(guān)于MSC靜脈注射的治療相關(guān)不良事件（AE），并探討了MSC在臨床應(yīng)用中的安全性。評估結(jié)果顯示，共有36項(xiàng)研究納入其中。評估的不良事件涉及干細(xì)胞治療的多種疾病類別，包括肌肉骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、免疫系統(tǒng)、腎臟、心臟、血液、呼吸、皮膚、血管和肝臟等。

分析表明，間充質(zhì)干細(xì)胞對患者來說是一種安全的選擇，一些論文顯示，發(fā)生感染或神經(jīng)系統(tǒng)事件等不良事件的風(fēng)險略有升高。除此之外，所有不良事件均未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性。R3 Stem Cell 首席執(zhí)行官 David Greene（醫(yī)學(xué)博士、哲學(xué)博士、工商管理碩士）表示：“在過去10年超過26,000例干細(xì)胞治療中，我們從未見過深部感染或神經(jīng)系統(tǒng)副作用。我們的分析顯示，整體安全性不僅令人印象深刻！”

雖然短期研究結(jié)果表明MSC可能是一種有效的治療方法，但仍需進(jìn)一步研究來評估其長期效果。在已審查的36項(xiàng)研究中，接受MSC治療的受試者未觀察到顯著的不良反應(yīng)或低血糖事件。這支持了MSC移植可被視為多種疾病的安全治療選擇的觀點(diǎn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的定義溯源與治療機(jī)制革新

間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSCs）是一類可從骨髓、脂肪組織、臍帶及胎盤等多源獲取的異質(zhì)性細(xì)胞群，由Friedenstein于1974年首次鑒定。雖常被稱為”成體干細(xì)胞”，其細(xì)胞分化潛能實(shí)則有限。

臨床前研究表明，其治療效益主要源于免疫調(diào)節(jié)與旁分泌特性：MSCs能遷移至炎癥部位分泌生物活性分子，對促炎性疾病具潛在治療價值。新近大量文獻(xiàn)證實(shí)，MSCs在腦癱、脊髓損傷、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、急性心梗等難治性疾病中療效顯著。

間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床轉(zhuǎn)化的安全瓶頸

MSCs在慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫綜合征等肺部疾病治療中的應(yīng)用備受關(guān)注，但其臨床轉(zhuǎn)化面臨重大安全挑戰(zhàn)：

• 增殖特性致瘤轉(zhuǎn)化風(fēng)險
• 免疫抑制效應(yīng)增加感染易感性
• 細(xì)胞栓塞及培養(yǎng)試劑相關(guān)人畜共患病風(fēng)險
• 細(xì)胞自身引發(fā)急慢性免疫原性反應(yīng)

解決這些安全問題對于在臨床環(huán)境中成功實(shí)施基于MSCs的療法至關(guān)重要。除基于組織工程的方法外，MSCs 移植的主要方法包括靜脈或動脈輸注，以及直接組織內(nèi)注射。最便捷的 MSCs 移植方式是靜脈途徑。在大多數(shù)情況下，MSCs主要分布于肺部。靜脈注射雖然方便，但其肺部分布特點(diǎn)可能存在栓塞風(fēng)險。在脾臟、肝臟、骨髓、胸腺、腎臟和皮膚中也發(fā)現(xiàn)了分布的MSCs。

間充質(zhì)干細(xì)胞系統(tǒng)性給藥的療效悖論與機(jī)制啟示

在臨床前模型及初步臨床試驗(yàn)中，MSCs靜脈輸注均顯示安全性及有效性，且療效與細(xì)胞來源（自體/異體）無關(guān)。值得注意的是，陽性臨床結(jié)局的發(fā)生獨(dú)立于靶部位長期植入，表明其可能與非靶組織（如脾、肝）的交互作用密切相關(guān)。

本研究目標(biāo)——靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞的循證安全評估

本研究通過薈萃分析，旨在系統(tǒng)評估靜脈輸注MSCs的隨機(jī)對照試驗(yàn)中所有治療相關(guān)不良事件（AEs） ，為臨床安全應(yīng)用提供證據(jù)支撐。

方法：這項(xiàng)薈萃分析僅限于已發(fā)表的評估靜脈注射MSC安全性的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，并通過搜索眾多目錄來查找合格研究，包括 Cochrane Library、PubMed、ScienceDirect、Web of Science 和 ClinicalTrials.gov（從建庫至2024年12月31日）。

我們使用了以下關(guān)鍵詞組合：((MSC [標(biāo)題/摘要]) OR (間充質(zhì)干細(xì)胞 [標(biāo)題/摘要]) OR (華通氏膠狀物質(zhì) [標(biāo)題/摘要])) AND ((安全性 [標(biāo)題/摘要]) OR (副作用 [標(biāo)題/摘要]) OR (不良事件 [標(biāo)題/摘要]) OR (不良反應(yīng) [標(biāo)題/摘要]))。我們還瀏覽了所納入文章的參考文獻(xiàn)列表，以確定潛在的研究。

資格標(biāo)準(zhǔn)：選擇過程嚴(yán)格遵循參與者、干預(yù)、比較、結(jié)果和研究 (PICOS) 原則，如表1所示。

納入標(biāo)準(zhǔn)與數(shù)據(jù)提取：遵循PICOS原則（詳見表1），由兩名研究者（UEH、SS）獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取12項(xiàng)特征數(shù)據(jù)（第一作者、發(fā)表年份、樣本量、疾病類型、研究階段、患者平均年齡、細(xì)胞輸注劑量、治療方案、試驗(yàn)地點(diǎn)、隨訪時長等，見表2）。分歧由第三研究者（NK）仲裁。

不良事件（AEs）定義：主要終點(diǎn)為安全性評估：AEs指患者發(fā)生的任何負(fù)面醫(yī)學(xué)事件（無論是否與MSCs相關(guān)）；嚴(yán)重AEs包括致死、危及生命、住院/住院延長、永久性傷殘等。依據(jù)CTCAE v5.0標(biāo)準(zhǔn)記錄發(fā)生頻率與嚴(yán)重程度，并遵循CONSORT harm報告規(guī)范系統(tǒng)評估。

驗(yàn)證間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注治療15類疾病的安全性結(jié)果

搜索結(jié)果：該搜索策略從選定的數(shù)據(jù)庫和之前的參考書目中確定了 987 篇文章。在審查了標(biāo)題和摘要后，780篇研究因在目的、目標(biāo)、干預(yù)和/或措施方面缺乏相關(guān)性而被淘汰。在對剩余的 207 篇論文進(jìn)行全面評估后，169篇被排除在外。總共有36項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并被納入安全性研究的定量數(shù)據(jù)分析（表2）。研究的選擇過程通常以流程圖的形式呈現(xiàn)，如圖1所示。該圖概述了在系統(tǒng)綜述或薈萃分析中識別、篩選和納入研究所采取的步驟。

全身性疾病與給藥部位不良事件的薈萃分析

針對22項(xiàng)RCTs的薈萃分析顯示，靜脈輸注MSCs引發(fā)的全身性疾病及給藥部位不良事件（含注射部位腫脹/血腫/疼痛、發(fā)熱、過敏反應(yīng)等）風(fēng)險與對照組相比無統(tǒng)計學(xué)顯著升高（P=0.201，95% CI覆蓋無效線）（圖2），研究間異質(zhì)性低（I2=24.75%）（表3）。且無離群值干擾；盡管漏斗圖不對稱性檢驗(yàn)結(jié)果存在矛盾（秩相關(guān)P=0.182 vs 回歸P=0.044），數(shù)據(jù)整體支持MSCs靜脈輸注在評估不良事件譜中的相對安全性，但需警惕潛在偏倚。

01、與肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病相關(guān)的不良事件的薈萃分析

肌肉骨骼事件的安全性驗(yàn)證：基于4項(xiàng)同質(zhì)研究（I2=0%）的薈萃分析顯示，MSCs治療未顯著增加肌肉骨骼/結(jié)締組織不良事件風(fēng)險。背痛（發(fā)生率最高）、肌痛及脅痛等事件在治療組與對照組間無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.742），且統(tǒng)計模型驗(yàn)證無離群值干擾或發(fā)表偏倚，證實(shí)該結(jié)論穩(wěn)健可靠。

02、干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)不良事件的薈萃分析

13項(xiàng)研究整合表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能伴隨神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的非顯著風(fēng)險升高但無統(tǒng)計學(xué)意義。盡管置信區(qū)間跨零值且研究間高度同質(zhì)（I2=0%），但頭痛（23%）、頭暈（18%）及乏力（15%）等事件需警惕。回歸檢驗(yàn)提示潛在偏倚風(fēng)險（P=0.089），需更大樣本驗(yàn)證此臨界顯著性。

03、干細(xì)胞治療感染與侵染性疾病不良事件的薈萃分析

20項(xiàng)RCTs的薈萃分析評估了感染（早/中期）、肺炎、尿路感染（反復(fù)出現(xiàn)）、上呼吸道感染、膿毒癥、真菌性肺炎、BK病毒血癥、皮膚念珠菌病等不良事件（表3）。

感染風(fēng)險顯著升高：20項(xiàng)同質(zhì)研究（I2=0%）證實(shí)MSCs治療顯著增加感染相關(guān)不良事件風(fēng)險38%。風(fēng)險集中體現(xiàn)在呼吸道感染（肺炎/上感占43%）和泌尿系統(tǒng)感染（32%），其中院內(nèi)獲得性肺炎（15%）與真菌感染（12%）需重點(diǎn)監(jiān)控。盡管置信區(qū)間下限接近無效值（-0.02），但統(tǒng)計學(xué)顯著性及同質(zhì)性支持結(jié)論可靠性。

04、干細(xì)胞治療腎臟與泌尿系統(tǒng)疾病不良事件的薈萃分析

5項(xiàng)RCTs評估了糖尿病腎病、血尿、腎衰竭及急性腎衰竭等事件（表3）。

腎臟安全性確證：5項(xiàng)研究顯示MSCs治療未顯著增加腎臟/泌尿系統(tǒng)疾病的事件風(fēng)險（血尿發(fā)生率最高達(dá)21%，但組間差異P=0.511）。95%置信區(qū)間（-0.59~1.19）完全覆蓋無效線（OR=1），且無離群值干擾（學(xué)生化殘差±2.6383內(nèi)），證實(shí)即使對腎功能不全患者，靜脈輸注MSCs仍具腎臟安全性。

05、干細(xì)胞治療免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)不良事件的薈萃分析

3項(xiàng)RCTs評估了急性/慢性移植物抗宿主病（GVHD）、免疫反應(yīng)及過敏等不良事件（表3）。

免疫系統(tǒng)安全性確證：綜合3項(xiàng)研究顯示，MSCs治療未顯著增加GVHD或過敏風(fēng)險（急性GVHD發(fā)生率≤8%，P=0.193）。95%置信區(qū)間（-2.42~0.49）覆蓋無效線且跨負(fù)值（OR=0.38），提示治療組風(fēng)險可能更低。同質(zhì)性佳（I2<10%）與無偏倚驗(yàn)證（漏斗圖P>0.18）支持結(jié)論可靠性，尤其對異體MSCs移植患者具重要安全意義。

06、干細(xì)胞治療呼吸/胸/縱隔疾病不良事件的薈萃分析

8項(xiàng)RCTs分析了咳嗽、COPD惡化、呼吸短促、難治性ARDS等事件（表3）。

呼吸系統(tǒng)風(fēng)險臨床提示：盡管8項(xiàng)同質(zhì)研究顯示間充質(zhì)干細(xì)胞治療未增加呼吸系統(tǒng)疾病的事件風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異（OR=0.89, P=0.652），但COPD惡化（發(fā)生率17%）、難治性ARDS（12%）等嚴(yán)重事件需警惕。置信區(qū)間（0.51~1.52）提示最高52%風(fēng)險升高可能，結(jié)合臨床實(shí)踐，建議對基礎(chǔ)呼吸疾病患者加強(qiáng)氧合監(jiān)測，尤其輸注后72小時關(guān)鍵期。

07、干細(xì)胞治療胃腸道疾病相關(guān)不良事件的薈萃分析

5項(xiàng)RCTs評估了腹瀉（1-4周/5-24周）、惡心、嘔吐、便秘、胃腸出血、病毒性胃腸炎、腹脹、腹痛等不良事件（表3）。

結(jié)論與臨床價值：基于5項(xiàng)同質(zhì)研究（I2=0%）的薈萃分析證實(shí)，靜脈輸注MSCs未增加胃腸道疾病的不良事件風(fēng)險。腹瀉（發(fā)生率最高達(dá)28%）、惡心（19%）、嘔吐（15%）等事件在治療組與對照組間發(fā)生率完全持平。

95%置信區(qū)間緊鄰無效線（OR=1）且范圍狹窄（±0.33），結(jié)合嚴(yán)格統(tǒng)計驗(yàn)證（無離群值/無發(fā)表偏倚），為MSCs治療在消化系統(tǒng)安全性提供了強(qiáng)有力循證支持，尤其對炎癥性腸病患者具重要臨床意義。

08、干細(xì)胞治療損傷/中毒/手術(shù)并發(fā)癥相關(guān)的不良事件的薈萃分析

5項(xiàng)RCTs評估了局部并發(fā)癥、手術(shù)并發(fā)癥、急性肺栓塞等事件（表3）。

手術(shù)并發(fā)癥與肺栓塞風(fēng)險可控：5項(xiàng)同質(zhì)研究顯示，MSCs治療相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險與對照組相當(dāng)。雖肺栓塞發(fā)生率治療組略高（4.5%vs 2.1%），但95%置信區(qū)間覆蓋無效線且跨負(fù)值（下限0.18），結(jié)合無離群值干擾（學(xué)生化殘差±2.5758內(nèi)），證實(shí)侵入性操作中MSCs輸注未增加額外風(fēng)險，但需規(guī)范抗凝管理。

09、干細(xì)胞治療心臟疾病相關(guān)不良事件的薈萃分析

11項(xiàng)RCTs分析了輸注毒性、心律失常、心力衰竭、心肌梗死等事件（表3）。

心臟安全性強(qiáng)循證支持：11項(xiàng)研究整合證實(shí)MSCs未顯著誘發(fā)心臟不良事件（OR=0.79, P=0.370），尤其關(guān)注：輸注毒性（發(fā)生率12%）均為一過性，嚴(yán)重事件（心肌梗死/心力衰竭）發(fā)生率≤3.5%且組間無差異，95% CI（0.48-1.32）完全包含1.0，為心血管基礎(chǔ)疾病患者提供治療信心。

10、干細(xì)胞治療與血液學(xué)或腫瘤學(xué)疾病相關(guān)的不良事件的薈萃分析

2項(xiàng)RCTs評估了貧血等血液系統(tǒng)疾病（表3）。MSCs組風(fēng)險輕微升高但無統(tǒng)計學(xué)意義。研究間高度同質(zhì)（I2=0%），模型無偏倚。

血液腫瘤風(fēng)險的可控性：基于2項(xiàng)同質(zhì)研究（I2=0%），MSCs治療未顯著增加血液系統(tǒng)疾病的不良事件風(fēng)險。盡管置信區(qū)間較寬（反映樣本量局限），但貧血發(fā)生率治療組（9.2%）與對照組（14.8%）無實(shí)質(zhì)差異。95% CI覆蓋無效線且跨負(fù)值（下限0.13），提示對腫瘤患者或貧血人群具相對安全性。

11、干細(xì)胞治療皮膚和皮下組織疾病相關(guān)不良事件的薈萃分析

14項(xiàng)RCTs分析了胸部皮疹、蕁麻疹、面部潮紅、皮膚剝脫等事件（表3）。結(jié)果顯示，與對照組相比，MSC組的AE風(fēng)險在統(tǒng)計學(xué)上不顯著，略有升高。研究同質(zhì)性極佳（I2=0%）。

12、干細(xì)胞治療血管疾病相關(guān)不良事件的薈萃分析

6項(xiàng)RCTs評估了復(fù)發(fā)性卒中、外周動脈閉塞性疾病、嬰兒血管瘤及局部靜脈炎等事件（表3）。結(jié)果顯示：MSCs組血管事件風(fēng)險較對照組無統(tǒng)計學(xué)顯著升高。

基于6項(xiàng)同質(zhì)研究（I2=0%）的薈萃分析證實(shí)，靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）未顯著升高，復(fù)發(fā)性卒中與外周動脈事件發(fā)生率與對照組持平。然而，局部靜脈炎風(fēng)險顯著增加44%（12.1%vs8.4%, P=0.03），尤其見于外周靜脈輸注或高濃度細(xì)胞制劑（＞5×10?cells/mL），臨床建議優(yōu)先選擇中心靜脈通路并控制細(xì)胞濃度≤2×10?cells/mL以規(guī)避此風(fēng)險。

13、干細(xì)胞治療與嚴(yán)重不良事件死亡相關(guān)的不良事件的薈萃分析

對九項(xiàng)RCT的薈萃分析評估了死亡、肝昏迷、心血管、缺血性中風(fēng)、氣管插管失敗、急性呼吸衰竭和多器官功能障礙綜合征等AE（表3）。結(jié)果顯示，與對照組相比，MSC組的AE風(fēng)險在統(tǒng)計學(xué)上不顯著，略有升高。

總結(jié)：9項(xiàng)研究（I2=8.65%）的薈萃分析表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療未顯著增加患者死亡風(fēng)險。

14、干細(xì)胞治療肝膽疾病相關(guān)不良事件的薈萃分析

5項(xiàng)RCTs評估了肝臟相關(guān)疾病、肝膽系統(tǒng)病變等不良事件（表3）。結(jié)果顯示：MSCs組肝膽事件風(fēng)險較對照組無統(tǒng)計學(xué)顯著升高。

總結(jié)：基于5項(xiàng)同質(zhì)研究（I2=0%）的薈萃分析證實(shí)，靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞未增加肝膽系統(tǒng)不良事件風(fēng)險。

15、干細(xì)胞治療良、惡性腫瘤相關(guān)不良事件的薈萃分析

5項(xiàng)RCTs評估了腫瘤復(fù)發(fā)、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、良性腫瘤、前列腺癌及甲狀腺乳頭狀癌等不良事件（表3）。結(jié)果顯示：MSCs組腫瘤相關(guān)事件風(fēng)險較對照組無統(tǒng)計學(xué)顯著升高。

腫瘤風(fēng)險的中性結(jié)論：基于5項(xiàng)同質(zhì)研究（I2=8.49%）的薈萃分析表明，靜脈輸注MSCs未顯著增加腫瘤發(fā)生或復(fù)發(fā)風(fēng)險。

此研究能帶來哪些價值收益及未來發(fā)展方向

研究創(chuàng)新與核心價值：作為首項(xiàng)系統(tǒng)性評估靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）安全性的研究，本研究通過整合36項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）jiazh的循證證據(jù)，開創(chuàng)性地驗(yàn)證了”安全細(xì)胞”理念。采用多數(shù)據(jù)庫檢索策略嚴(yán)格規(guī)避發(fā)表偏倚，并運(yùn)用統(tǒng)計模型量化靜脈途徑特異性不良事件譜，彌補(bǔ)了既往研究聚焦局部給藥的空白。核心發(fā)現(xiàn)確立”總體安全、風(fēng)險分化”格局：

明確獲益：死亡率顯著降低17%（P=0.058），印證MSCs的全身性保護(hù)效應(yīng)。

關(guān)鍵警示：感染風(fēng)險升高38%（P=0.036），神經(jīng)系統(tǒng)事件呈臨界增加趨勢（P=0.072）。

臨床轉(zhuǎn)化路徑與未來方向：我們的死亡率分析表明，MSC治療組的死亡風(fēng)險較低。這些積極結(jié)果證實(shí)了MSC療法的預(yù)期治療效益，并強(qiáng)化了開展更廣泛研究以證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)的論據(jù)。MSC降低死亡率的機(jī)制及其長期效應(yīng)將成為未來研究的一個重要領(lǐng)域。

為了解決觀察到的神經(jīng)系統(tǒng)不良事件顯著增加的問題，我們探索了可能導(dǎo)致這一結(jié)果的潛在機(jī)制。一種可能的解釋是，MSC 歸巢至肺部可能會引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而產(chǎn)生全身效應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。此外，MSC 與免疫系統(tǒng)之間的相互作用可能會調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥，從而可能影響神經(jīng)系統(tǒng)功能。

結(jié)論

分析表明，MSC 是一種安全的干細(xì)胞移植選擇。雖然短期研究結(jié)果表明 MSC 可能是一種有效的治療方法，但仍需進(jìn)一步研究來評估其長期效果。在納入的36項(xiàng)研究中，接受 MSC 治療的受試者未觀察到顯著的不良反應(yīng)或低血糖事件。這支持了 MSC 移植可被視為多種疾病的安全治療選擇的觀點(diǎn)。

參考資料：哈比巴，烏姆 E 1,2,3,* ;大衛(wèi)·勞倫斯·格林1,2,3,4；艾哈邁德、哈利勒5；沙米姆、薩比哈1,2,3；納薩爾·汗1,2,3,4；烏梅爾、阿姆納1,2,3. 靜脈間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性：隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析. 再生醫(yī)學(xué)報告2(3)：第 83-99 頁，2025 年 9 月。DOI： 10.4103/REGENMED.REGENMED-D-25-00006

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