當(dāng)神經(jīng)性疼痛如影隨形，每一分每一秒都可能成為患者難以忍受的煎熬。據(jù)統(tǒng)計，全球約有10%的人口飽受這種病痛折磨，從針刺般的刺痛，到灼燒般的劇痛，再到難以名狀的麻木感，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量，甚至讓許多人陷入絕望的深淵。傳統(tǒng)治療手段往往只能緩解一時癥狀，難以從根源上解決問題。

近年來，細(xì)胞治療策略在疼痛領(lǐng)域的應(yīng)用取得了令人鼓舞的成果，包括臨床前研究和臨床試驗。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是來源于中胚層的多能祖細(xì)胞，具有自我更新和分化成多種細(xì)胞類型的能力，在神經(jīng)再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的研究和應(yīng)用。

神經(jīng)性疼痛的終結(jié)者？間充質(zhì)干細(xì)胞治療的科學(xué)邏輯與臨床困局

近日，南昌大學(xué)江西醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科在國際期刊雜志《干細(xì)胞研究與治療》上刊發(fā)了一篇“基于間充質(zhì)干細(xì)胞的神經(jīng)性疼痛細(xì)胞治療進(jìn)展與挑戰(zhàn)”的文章[1]。

該文章討論了目前神經(jīng)病理性疼痛的治療策略，探討了間充質(zhì)干細(xì)胞在神經(jīng)病理性疼痛治療中的功能作用和機(jī)制。我們還分析了間充質(zhì)干細(xì)胞在神經(jīng)病理性疼痛臨床試驗中應(yīng)用的當(dāng)前問題和挑戰(zhàn)。但它從實驗室走向臨床，還有哪些進(jìn)展值得關(guān)注？又面臨著怎樣的挑戰(zhàn)？讓我們一同深入探尋。

神經(jīng)性疼痛及其治療現(xiàn)狀

神經(jīng)系統(tǒng)直接或間接損傷可導(dǎo)致機(jī)體感覺、運動功能等功能障礙，并誘發(fā)疼痛。疼痛是機(jī)體對外在損傷或內(nèi)內(nèi)在疾病的反應(yīng)，對個體的風(fēng)險感知和風(fēng)險規(guī)避至關(guān)重要。疼痛按時間可分為急性痛和慢性痛（定義為疼痛持續(xù)或消退超過3個月），而神經(jīng)病理性疼痛（NPP）屬于慢性疼痛的類型，由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)病變或疾病引起，占20%–25%，在一般人群中的患病率可高達(dá)7%–8%，對生活質(zhì)量有顯著影響。

神經(jīng)病理性疼痛的分類：2019年國際疼痛研究協(xié)會（IASP）將NPP分為慢性周圍性疼痛性疼痛（Chronic Peripheral NPP）和慢性中樞性疼痛性疼痛（Chronic Central NPP）。前者由周圍軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)病變或疾病引起，常見類型有三叉神經(jīng)痛、周圍神經(jīng)損傷等；后者由中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病引發(fā)，如脊髓損傷、腦損傷、腦卒中、多發(fā)性硬化癥相關(guān)的疼痛等。

神經(jīng)病理性疼痛的來源與臨床表現(xiàn)：

• 來源：創(chuàng)傷、壓力、免疫、腫瘤侵襲和炎癥等多種因素造成神經(jīng)損傷，進(jìn)而誘發(fā)NPP。
• 臨床表現(xiàn)：正性現(xiàn)象（各種疼痛癥狀、感覺異常和/或感覺障礙）與負(fù)性現(xiàn)象（疼痛區(qū)域神經(jīng)感覺功能障礙及其他方面功能障礙，如運動、認(rèn)知等，取決于病變部位）相結(jié)合。因個體差異、年齡、性別、受損神經(jīng)及疼痛敏感性不同，臨床表現(xiàn)差異大，給臨床判斷、診斷和治療帶來挑戰(zhàn)。

神經(jīng)病理性疼痛的診斷：

篩查工具主要是問卷，如NPP問卷、PainDetect、ID- Pain和DN4，根據(jù)患者對疼痛質(zhì)量的口頭描述分類。診斷疑似NPP需特殊檢查確定疼痛是否源于神經(jīng)系統(tǒng)，疼痛分布要與軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)潛在損傷或疾病對應(yīng)，電生理技術(shù)和神經(jīng)活檢樣本可評估神經(jīng)功能衰退和病變程度，但非侵入性診斷技術(shù)有待探索。

NPP的治療方式：

• 藥物治療：一線藥物有加巴噴丁、雙環(huán)類抗抑郁藥、選擇性甘草堿 – 去甲腎上腺素重吸收抑制劑；二線有利多卡因、辣椒素和曲馬多；三線是強(qiáng)效阿片類藥物和肉毒桿菌毒素A。這些藥物鎮(zhèn)痛效果不理想，有中樞副作用、抗膽堿能和鎮(zhèn)靜副作用，還會導(dǎo)致用藥依賴、療效降低。
• 其他治療策略：包括合理聯(lián)合治療、藥物重復(fù)使用、非藥物方法（如神經(jīng)刺激技術(shù)）、物理治療、神經(jīng)阻滯和個性化治療管理等，但緩解疼痛效果仍不理想，無法實現(xiàn)長期治療，亟需探索新的治療方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療鎮(zhèn)痛的優(yōu)勢及機(jī)制概述

間充質(zhì)干細(xì)胞具有多向分化、促進(jìn)干細(xì)胞植入、低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)等功能，是治療疼痛的有效替代方法。其鎮(zhèn)痛優(yōu)勢和機(jī)制體現(xiàn)在促進(jìn)軸突再生和髓鞘形成、分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、促進(jìn)血管生成、免疫調(diào)節(jié)和抗炎等方面。?

間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)軸突再生和髓鞘再形成

• 神經(jīng)損傷修復(fù)關(guān)鍵：軸突再生與再髓鞘化是神經(jīng)損傷修復(fù)的關(guān)鍵，能建立新神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，降低神經(jīng)沖動傳導(dǎo)與突觸可塑性，利于緩解疼痛，促進(jìn)損傷部位軸突再生是治療神經(jīng)損傷及止痛的關(guān)鍵。
• MSCs的作用：不同研究表明MSCs能促進(jìn)神經(jīng)損傷后的軸突再生，可替代受損組織細(xì)胞，發(fā)揮神經(jīng)橋接功能，促進(jìn)軸突再生與髓鞘化，增加有髓纖維數(shù)目、髓鞘厚度、軸突數(shù)量及生長因子表達(dá)，促進(jìn)運動功能恢復(fù)。?

間充質(zhì)干細(xì)胞分化及對鎮(zhèn)痛的作用

• 分化為GABA能神經(jīng)元細(xì)胞：MSCs可分化成足夠數(shù)量的GABA能神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白1（EREB1）在人間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSCs）中過表達(dá)，誘導(dǎo)分化為GABA能神經(jīng)元細(xì)胞，增強(qiáng)GABA能神經(jīng)分化，鞘內(nèi)移植轉(zhuǎn)染CREB1的hMSCs可提高神經(jīng)元存活率和神經(jīng)分化，增加熱痛潛伏期，減輕NPP。?
• 脊髓和臍帶MSCs移植：脊髓MSCs和臍帶MSCs移植到脊髓損傷大鼠體內(nèi)，可保護(hù)神經(jīng)元存活，促進(jìn)功能恢復(fù)，減輕痛覺過敏，臍帶MSCs治療效果更佳。?

總結(jié)：這些研究表明MSCs可以分化神經(jīng)元，保護(hù)神經(jīng)元存活，促進(jìn)軸突再生和髓鞘形成，達(dá)到鎮(zhèn)痛作用，通過促進(jìn)軸突再生、保護(hù)神經(jīng)元存活來取代軸突溶解脫髓鞘和神經(jīng)元分化是緩解NPP的關(guān)鍵（圖1）。

圖1：MSCs移植產(chǎn)生鎮(zhèn)痛功能效應(yīng)MSCs移植入機(jī)體可通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（如NGF、GDNF、NT3/4等）、促進(jìn)血管生成、促進(jìn)軸突再生和髓鞘形成、抑制炎癥細(xì)胞活化及促炎細(xì)胞因子的釋放等產(chǎn)生鎮(zhèn)痛功能效應(yīng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子

• 神經(jīng)營養(yǎng)因子作用：神經(jīng)營養(yǎng)因子（NT）調(diào)節(jié)神經(jīng)元存活、生長和程序性細(xì)胞死亡，體外促進(jìn)神經(jīng)元存活生長，體內(nèi)神經(jīng)元發(fā)育依賴其供應(yīng)。外周神經(jīng)損傷后，神經(jīng)系統(tǒng)通過自分泌或旁分泌提供神經(jīng)營養(yǎng)因子應(yīng)對神經(jīng)再生，其對受損感覺神經(jīng)元有神經(jīng)保護(hù)作用，部分神經(jīng)因子通過相關(guān)受體信號傳導(dǎo)參與NPP潛在機(jī)制。
• MSCs的作用：MSCs移植旁分泌VEGF、CNTF、NGF和BDNF等多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，為神經(jīng)損傷再生提供營養(yǎng)環(huán)境。不同來源MSCs可產(chǎn)生多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)再生、防止神經(jīng)元死亡、緩解疼痛進(jìn)展。MSCs聯(lián)合普瑞巴林可改善坐骨神經(jīng)結(jié)構(gòu)與功能，緩解NPP。此外，MSC來源外泌體富含營養(yǎng)因子，可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛藥理作用。
• 下調(diào)疼痛相關(guān)因子：P2X嘌呤受體、TRPV1等蛋白受體參與NPP發(fā)生發(fā)展，MSCs移植可下調(diào)其表達(dá)緩解NPP。

間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)血管生成

• 血管生成的重要性：血管系統(tǒng)對神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)發(fā)生及維持神經(jīng)系統(tǒng)功能穩(wěn)定至關(guān)重要，血管損傷不利于組織修復(fù)，NPP過程中缺血性損傷常見，血管生成對神經(jīng)元存活和NPP意義重大，促進(jìn)血管生成可緩解NPP。
• MSCs的作用：MSCs移植可促進(jìn)損傷部位血管生成，加速軸突再生，改善行為功能。MSCs及其分泌型外泌體可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞活性，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管生成，增加新生內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)元數(shù)量，改善功能恢復(fù)，緩解疼痛。雖MSCs促進(jìn)血管生成緩解疼痛的直接證據(jù)不足，但它參與了血管生成和神經(jīng)再生。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用

• 炎癥與疼痛的關(guān)系：炎癥過程中免疫細(xì)胞激活和炎癥介質(zhì)釋放可誘發(fā)疼痛，免疫細(xì)胞激活介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)與神經(jīng)損傷后的功能恢復(fù)和疼痛密切相關(guān)，抑制炎癥反應(yīng)可緩解NPP。
• MSCs的免疫調(diào)節(jié)作用：MSCs抑制先天免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的免疫應(yīng)答，營造耐受性微環(huán)境，其免疫調(diào)節(jié)通過細(xì)胞接觸和/或分泌多種因子實現(xiàn)，與免疫細(xì)胞建立雙向調(diào)控機(jī)制。MSCs可降低炎癥細(xì)胞因子表達(dá)發(fā)揮抗炎作用，緩解疼痛，高劑量骨髓MSCs移植抗炎鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)。
• 對小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)：小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)免疫微環(huán)境和功能中起關(guān)鍵作用，MSCs可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞極化和神經(jīng)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生抗傷害作用，減輕神經(jīng)炎癥，緩解NPP。
• 工程改造增強(qiáng)功能：一些研究對MSCs進(jìn)行工程改造，如表達(dá)SIRT1、用轉(zhuǎn)化生長因子-β1治療、轉(zhuǎn)染成纖維細(xì)胞生長因子1、前腦啡肽基因工程改造等，增強(qiáng)其免疫和抗炎功能，產(chǎn)生更好的鎮(zhèn)痛治療效果。
• 外泌體的免疫調(diào)節(jié)作用：MSCs產(chǎn)生的外泌體可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，緩解NPP和其他炎癥性疾病。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植在疼痛治療中的臨床試驗和挑戰(zhàn)

MSCs在臨床試驗中的應(yīng)用已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，以探索治療不同疾病的安全性、可行性和治療效果，例如糖尿病、心力衰竭、急性非動脈炎性視神經(jīng)病變和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。這些臨床試驗證實了MSCs作為細(xì)胞治療應(yīng)用的前景。

鑒于MSCs在基礎(chǔ)疼痛研究中發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，同樣，MSCs在疼痛臨床試驗中也取得了令人鼓舞的結(jié)果。一些研究人員最初從基礎(chǔ)研究過渡到臨床試驗。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎疼痛治療的臨床試驗

2019年，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院仁濟(jì)醫(yī)院進(jìn)行了一項II期臨床試驗：將自體脂肪來源的MSCs注射到12例膝骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)，與12例注射生理鹽水的對照組對比。6個月隨訪發(fā)現(xiàn)，MSCs移植組膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分顯著降低，患者日常生活活動、運動和生活質(zhì)量評分顯著提高，且6個月內(nèi)無不良事件。

2023年，美國運動雜志發(fā)表了一篇間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的III期多中心臨床試驗：對161例膝關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射自體脂肪來源的MSCs，隨訪6個月。結(jié)果顯示患者疼痛明顯緩解，功能改善，未觀察到嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件，MRI顯示6個月時兩組軟骨缺損無明顯差異。

另一項研究：對53例骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)移植自體人脂肪間充質(zhì)祖細(xì)胞/干細(xì)胞，隨訪12個月。結(jié)果表明患者的WOMAC、ASA、SF-36評分均明顯改善，更多患者WOMAC改善率達(dá)50%及70%，患者耐受性良好，膝關(guān)節(jié)功能、疼痛、生活質(zhì)量、軟骨再生等均明顯改善。

總結(jié)：關(guān)節(jié)內(nèi)注射MSCs可為骨關(guān)節(jié)炎患者緩解疼痛、改善功能，但需更大樣本量、更長隨訪時間等確定其疾病改善效果。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷及并發(fā)NPP治療的臨床試驗

2021年，西班牙巴塞羅那自治大學(xué)進(jìn)行了一項1/2a期臨床試驗：將Wharton jelly MSCs移植到10例慢性完全性脊髓損傷患者體內(nèi)，6個月評估發(fā)現(xiàn)，損傷水平以下皮膚區(qū)域針刺感明顯改善，部分個體膀胱功能指標(biāo)有變化，但運動功能等其他指標(biāo)無變化，表明鞘內(nèi)移植人臍帶來源的WJ-MSCs安全，可改善損傷部位附近節(jié)段感覺變化。

2018年，西班牙馬德里自治大學(xué)進(jìn)行了一項II期臨床試驗：向11名患者硬膜內(nèi)注射MSCs，10個月隨訪分析安全性。結(jié)果顯示MSCs治療耐受性良好，無相關(guān)不良事件，患者在敏感性、運動能力、痙攣、NPP、性功能或括約肌功能障礙等方面有不同程度臨床改善，部分患者神經(jīng)生理學(xué)指標(biāo)改善，提示MSCs療法安全有效。

另一項臨床試驗：10例不完全性SCI患者接受自體骨髓MSCs移植，隨訪12個月。結(jié)果顯示患者敏感性和運動功能改善，4例NPP患者中2例疼痛消失，1例減輕，多數(shù)患者出現(xiàn)亞病變肌電圖，提示肌肉神經(jīng)支配活躍，MSCs移植后患者血清中多種神經(jīng)營養(yǎng)因子平均值略有升高但無統(tǒng)計學(xué)差異，表明MSCs移植耐受性良好，可逐步顯著改善不完全脊髓損傷患者生活質(zhì)量。

又一項Ⅱ期臨床試驗：將MSCs移植到6例脊髓空洞癥截癱患者體內(nèi)，6個月隨訪。結(jié)果顯示部分患者肛門直腸壓力測量值、神經(jīng)生理學(xué)研究、誘發(fā)電位改善，部分患者敏感性和神經(jīng)源性腸功能障礙改善，3名NPP患者治療后疼痛減輕或消失，僅發(fā)生2起與細(xì)胞療法無關(guān)的不良事件（表1）。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植在治療神經(jīng)疼痛中的挑戰(zhàn)

雖然這些臨床數(shù)據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植對緩解疼痛具有功能性作用。但是，這些研究獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果仍然缺乏足夠的直接證據(jù)和更好更可靠的數(shù)據(jù)來充分支持MSCs在疼痛治療中的廣泛發(fā)展和應(yīng)用。這也與間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療目前面臨的一些問題和挑戰(zhàn)有關(guān)。

細(xì)胞來源問題

• 來源局限與挑戰(zhàn)：臨床試驗中MSCs多來自自體脂肪和骨髓，體外擴(kuò)增和純化系統(tǒng)不完善，培養(yǎng)過程的基因不穩(wěn)定性可能引發(fā)副作用與潛在風(fēng)險。

• 解決方向：可通過優(yōu)化MSCs分離、增殖、體內(nèi)制備，以及合理選擇使用劑量并針對個體調(diào)整來應(yīng)對。

治療方案標(biāo)準(zhǔn)化缺失

• 多種因素影響療效：使用不同劑量的MSCs、選擇不同移植時間及方法（靜脈、鞘內(nèi)或局部移植），會導(dǎo)致治療結(jié)果差異。如靜脈移植可能因難以在受傷部位定植，降低移植細(xì)胞數(shù)量與存活率，影響治療效果與安全性。
• 缺乏指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：目前尚無標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)和實施這些治療方案，阻礙臨床試驗廣泛開展。

基礎(chǔ)研究待加強(qiáng)

• 機(jī)制探索需求：盡管MSCs臨床止痛成果令人鼓舞，但需更多臨床試驗直接證明其安全性、可行性與有效性。同時，需要更多基礎(chǔ)研究和動物模型，深入探索MSCs體內(nèi)止痛的具體機(jī)制。

• 模型與評價體系完善：人與動物生理及發(fā)育存在差異，動物模型結(jié)果不能直接用于臨床，且目前對MSCs生物學(xué)特性及鎮(zhèn)痛有利因素認(rèn)識不足，需完善NPP動物模型的標(biāo)準(zhǔn)和評價體系。

聯(lián)合治療研究空白：需了解MSCs與常用鎮(zhèn)痛藥（阿片類與非阿片類）在止痛各方面的差異及相互作用，包括聯(lián)合使用的治療效果，探索在鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)上聯(lián)合MSCs增強(qiáng)療效、降低劑量與副作用的潛力。

寫在最后：江西醫(yī)學(xué)院二附院在《干細(xì)胞研究與治療》上發(fā)表的成果，無疑是干細(xì)胞治療神經(jīng)痛領(lǐng)域的一座里程碑。它不僅為無數(shù)深受神經(jīng)痛折磨的患者點亮了希望之光，更激勵著全球科研工作者在這一前沿領(lǐng)域不斷探索前行。

相信在不久的將來，隨著研究的深入和技術(shù)的完善，干細(xì)胞治療將徹底攻克神經(jīng)痛這一醫(yī)學(xué)難題，為人類健康事業(yè)書寫嶄新的篇章，讓更多人擺脫病痛的陰霾，擁抱健康美好的生活。

參考資料：[1]:Zhang W-J, Pi X-W, Hu D-X, Liu X-P and Wu M-M (2025) Advances and challenges in cell therapy for neuropathic pain based on mesenchymal stem cells. Front. Cell Dev. Biol. 13:1536566. doi: 10.3389/fcell.2025.1536566

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