面部移植間充質(zhì)干細(xì)胞治療2例帕金森病患者，患者臨床癥狀持續(xù)改善

在醫(yī)學(xué)探索的漫漫長路中，帕金森病（PD）始終是一座橫亙在患者與健康之間的險峻高山。多年來，傳統(tǒng)治療手段雖能在一定程度上緩解癥狀，卻難以從根本上阻止疾病的進(jìn)展。隨著生命科學(xué)領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，干細(xì)胞治療技術(shù)宛如一顆冉冉升起的新星，為攻克帕金森病帶來了新的曙光。越來越多的目光聚焦于此，期望能從干細(xì)胞的神奇特性中找到治愈帕金森病的密鑰。

近期，《臨床神經(jīng)科學(xué)雜志》發(fā)表了一項(xiàng)“面部移植脂肪源性間充質(zhì)血管成分細(xì)胞在兩名帕金森病患者中持續(xù)臨床改善”的臨床研究的文章。

研究對2例PD患者開展治療。將含6000萬個有核細(xì)胞的自體脂肪衍生基質(zhì)血管部分（SVF）細(xì)胞制劑，植入患者面部肌肉與鼻腔。采用PDQ – 39、UPDRS 及系列視頻盲法評估，時長分別為5年（患者1）與1年（患者 2）。

結(jié)果顯示，患者運(yùn)動與非運(yùn)動癥狀均有定性改善，PDQ-39分?jǐn)?shù)下降，服藥后UPDRS運(yùn)動評分降低，部分患者藥物劑量減少。停藥后UPDRS 評分與治療前服藥時相近。該初步研究表明，SVF制劑局部注射可為PD患者帶來長期臨床益處，盡管機(jī)制不明，但值得深入研究。

面部移植間充質(zhì)干細(xì)胞治療2例帕金森病患者，患者臨床癥狀持續(xù)改善

目前，帕金森病（PD）的醫(yī)學(xué)治療主要聚焦于緩解癥狀，而細(xì)胞療法因具備改善疾病的潛力，在神經(jīng)退行性疾病的臨床應(yīng)用中愈發(fā)受到關(guān)注。多能間充質(zhì)干細(xì)胞 / 基質(zhì)細(xì)胞（MSC）最初在成人骨髓中被發(fā)現(xiàn)，后在多種成人組織中也有分布，包括脂肪組織。從脂肪組織經(jīng)酶消化、濃縮后可獲取基質(zhì)血管部分（SVF），它是由多種細(xì)胞混合而成，脂肪來源的SVF細(xì)胞能分泌多種具有免疫調(diào)節(jié)和營養(yǎng)活性的旁分泌因子。

此前有研究報道，在神經(jīng)退行性疾病中，靜脈注射脂肪來源干細(xì)胞（ASC）雖有一定效果，但靜脈途徑存在到達(dá)目標(biāo)部位的有效細(xì)胞數(shù)量減少的問題，尤其在試圖抵達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）時更為明顯。面部組織血供豐富，其靜脈引流至眼科和眶周循環(huán)，為細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)入腦循環(huán)提供了潛在途徑，鼻腔給藥后細(xì)胞制劑也可快速到達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔。

本文介紹了兩例有癥狀的PD患者病例，在將脂肪來源的SVF細(xì)胞局部注射到面部軟組織后，患者癥狀得到了持續(xù)改善。

材料和方法

所有臨床程序均符合人體實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)委員會（機(jī)構(gòu)和國家，尼加拉瓜國立自治大學(xué) – 萊昂分校）和 1975 年《赫爾辛基宣言》（2000 年修訂）的倫理標(biāo)準(zhǔn)。本案例研究中的參與者已獲得知情同意。患者也同意發(fā)表這項(xiàng)研究。

臨床評估

術(shù)前和術(shù)后評估采用以下方法進(jìn)行：（1）牛津大學(xué)帕金森病生活質(zhì)量量表（PDQ-39，圖1），（2）臨床神經(jīng)系統(tǒng)檢查和統(tǒng)一帕金森病評分量表（UPDRS，圖2）。連續(xù) UPDRS 評分通過視頻記錄。為準(zhǔn)備發(fā)表，我們獲取了停藥（未服用多巴胺能藥物或抗膽堿能藥物12小時以上）和用藥視頻。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)計算，將藥物劑量轉(zhuǎn)換為左旋多巴等效日劑量 (LEDD)?。

患者在注射自體脂肪來源的基質(zhì)血管成分 (SVF) 細(xì)胞后接受測試時，所有領(lǐng)域均有所減少或持平，其中活動能力和日常生活活動能力領(lǐng)域的減少最為明顯。

隨著自身產(chǎn)量的減少，左旋多巴需求量通常也會隨著時間推移而增加。運(yùn)動評分通常也會增加，盡管會通過增加劑量而改善。在這里，我們看到的是癥狀嚴(yán)重程度評分在藥物需求量穩(wěn)定到下降的背景下穩(wěn)定到下降。與最初的用藥評分相比，兩名受試者的治療后停藥評分 (12小時洗脫期) 也較低。藍(lán)線表示受試者的注射。LEDD=左旋多巴等效日劑量。UPDRS=統(tǒng)一帕金森病評定量表第3部分 (運(yùn)動分量表)“停藥”定義為停用所有抗帕金森病藥物>12小時。散點(diǎn)圖中給出的所有分?jǐn)?shù)均為用藥分?jǐn)?shù)。

我們在這里記錄了兩名PD患者的積極臨床效果，他們接受了自體脂肪來源的基質(zhì)血管部分（SVF）細(xì)胞制劑治療，植入面部和鼻腔。兩名帕金森病患者將加工后的SVF中的6000萬個有核細(xì)胞移植到面部肌肉和鼻子中。使用PDQ-39、UPDRS進(jìn)行長達(dá)5年（患者1）和1年（患者2）的連續(xù)評估。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的臨床結(jié)果

患者基本情況

患者1：患者1是一名72歲的男性，患有以震顫為主的PD。

2009年，他的發(fā)病癥狀是左手震顫。

2010年，他出現(xiàn)左頸肩肌張力障礙和左腿僵硬，后者影響了他的步態(tài)和駕駛能力。隨后，他被診斷出患有PD，并開始接受治療（卡比多巴/左旋多巴）。到2012年，他變得難以從椅子上站起來、穿褲子或扣襯衫扣子。

2013年，延髓功能障礙變得明顯，言語惡化、面部掩蔽和流涎更加明顯。由于他的病情迅速惡化，2014年，尼加拉瓜國立大學(xué)選中該患者參加概念驗(yàn)證試點(diǎn)試驗(yàn)，測試使用SVF細(xì)胞作為該疾病的即時治療替代方案。

患者2：患者2為50歲女性，2010年出現(xiàn)軀干和下肢僵硬癥狀。她被診斷患有PD并開始接受治療（卡比多巴/左旋多巴）。到2015年，她開始出現(xiàn)行走困難，行走緩慢，右腳拖拽感比左腳更強(qiáng)烈。她出現(xiàn)了右腳靜止性震顫。基于患者 1 的治療結(jié)果令人鼓舞（見下文），她也參加了上述試點(diǎn)研究。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的效果

患者1：注射細(xì)胞后，患者在兩周后注意到主觀改善，這種改善在五年后仍然持續(xù)。據(jù)患者稱，這些包括運(yùn)動改善（步態(tài)改善、坐立和彎腰、餐具使用、書寫、面部動畫、聲音調(diào)節(jié)和音量）和非運(yùn)動改善（皮膚干燥改善、流涎減少、性功能和性欲改善以及疲勞減少）。UPDRS3和藥物劑量變化如圖2A所示，檢查視頻作為補(bǔ)充材料提供（不幸的是，沒有獲得患者1的治療前視頻）。

患者2：注射細(xì)胞后，患者報告稱其坐姿、在床上翻身的能力以及精細(xì)運(yùn)動技能和面部動畫方面均有主觀改善。睡眠模式得到改善。她的右腳震顫有所改善。UPDRS3和藥物劑量變化如圖2B所示。所有UPDRS分?jǐn)?shù)和檢查視頻均作為補(bǔ)充材料提供（表1）。

有多種證據(jù)支持全身性施用MSC作為PD的新療法這一概念。人類脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 (hASC) 可分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞。這些細(xì)胞經(jīng)靜脈注射后，已被證實(shí)會遷移到帕金森病病導(dǎo)致的腦損傷區(qū)域。

我們在此介紹了兩例PD患者，他們在面部軟組織局部注射脂肪來源的SVF細(xì)胞后表現(xiàn)出長期神經(jīng)反應(yīng)。患者主觀上早在 2周就注意到了改善，主觀上在4-6個月時達(dá)到峰值。兩名患者仍報告了持續(xù)的益處（患者1治療后5年，患者2治療后12個月）。這些病例表明，面部注射的SVF細(xì)胞在原位存活，并可能遷移到它們產(chǎn)生在黑質(zhì)紋狀體通路水平發(fā)揮營養(yǎng)作用的因子的部位。

結(jié)論

本病例凸顯了SVF細(xì)胞移植到面部的不尋常臨床結(jié)果。癥狀和體征可能很快顯現(xiàn)，并且隨著時間的推移具有潛在的長期穩(wěn)定性。導(dǎo)致這些結(jié)果的機(jī)制尚不清楚。有必要對使用SVF治療PD進(jìn)行進(jìn)一步研究，以驗(yàn)證療效并闡明最佳給藥途徑和潛在作用機(jī)制。

參考資料：[1]https://www.jocn-journal.com/article/S0967-5868(20)31478-8/fulltext#f0010

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