什么是系統(tǒng)性紅斑狼瘡：系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種病因和臨床異質(zhì)性未知的慢性自身免疫性疾病。SLE患者會(huì)出現(xiàn)多種臨床癥狀：皮膚病變、關(guān)節(jié)炎、腎臟疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和血液學(xué)改變。 

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制：與各種環(huán)境因素和毒物，如香煙煙霧、酒精、塑料和電子產(chǎn)品、美容劑、職業(yè)有關(guān)和非職業(yè)相關(guān)化學(xué)品、紫外線、感染、性激素以及某些藥物和疫苗。

目前傳統(tǒng)療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡效果不佳：用于治療SLE的傳統(tǒng)療法，特別是皮質(zhì)類固醇和免疫抑制藥物，在過去兩到三十年中已導(dǎo)致生存率顯著提高，并減少了向終末期多器官衰竭的進(jìn)展。最廣泛和經(jīng)典使用的免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺?(CYC)、霉酚酸酯?(MMF)、來氟米特?(LEF)、甲氨蝶呤?(MTX)、環(huán)孢菌素A?(CsA)、硫唑嘌呤?(AZA)?和羥氯喹?(HCQ)。然而，這些藥物中的每一種都具有高毒性和許多副作用。此外，類固醇和免疫抑制藥物并非普遍有效，在許多情況下只有部分反應(yīng)或沒有反應(yīng)。因此廣大醫(yī)療工作者不斷在尋求治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新方法。

干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡怎么樣？目前要解決什么問題

近年來，在探索SLE治療新方法的路途中，研究人員發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的巨大潛力，其強(qiáng)大的組織再生、抑制炎癥及免疫調(diào)節(jié)等特性能精準(zhǔn)靶向SLE的多條發(fā)病機(jī)制，達(dá)到“一石多鳥”的目的。既往研究多使用SLE患者自體MSCs，然而結(jié)果顯示療效和對(duì)疾病進(jìn)展的控制不佳，這與SLE患者自體的MSCs存在病變有很關(guān)系。因此，目前大都使用健康異體的間充質(zhì)干細(xì)胞。

干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞因其具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎和強(qiáng)大分化與修復(fù)受損組織的潛力而備受關(guān)注。

異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植的治療效果主要取決于其對(duì)各種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的全身免疫調(diào)節(jié)作用。MSC可以通過兩條途徑調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能。首先，MSC直接抑制抗原特異性T細(xì)胞的功能。其次，MSC通過刺激Treg的擴(kuò)張間接抑制T細(xì)胞功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有強(qiáng)大的分化與修復(fù)受損組織的能力。因干細(xì)胞具有“無限”增殖，多向分化潛能，具有造血支持，免疫調(diào)控和自我復(fù)制等特點(diǎn)，可作為理想的“種子”細(xì)胞用于病變引起的組織器官損傷修復(fù)。間充質(zhì)干細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中發(fā)揮了“訓(xùn)導(dǎo)員”的作用，可對(duì)患者失衡的各種免疫細(xì)胞進(jìn)行“調(diào)教”，讓其不再對(duì)自己的組織進(jìn)行攻擊。

干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的歷史

1996年，一項(xiàng)國(guó)際合作開始探索對(duì)患有嚴(yán)重自身免疫性疾病且對(duì)常規(guī)治療無反應(yīng)的患者進(jìn)行免疫消融的概念。人們希望在免疫系統(tǒng)重建后，自身免疫過程會(huì)發(fā)生“重置”。

1997年，Marmont等人進(jìn)行了首例系統(tǒng)性紅斑狼瘡的自體造血干細(xì)胞移植。

從理論上講，造血干細(xì)胞移植可以替代自身反應(yīng)性免疫系統(tǒng)，并為嚴(yán)重和耐藥ARD患者提供治愈潛力。一些SLE患者之前也接受過造血干細(xì)胞移植。15多年前，間充質(zhì)干細(xì)胞首次用于人類造血干細(xì)胞移植增強(qiáng)。在許多炎癥、器官移植、自身免疫、嚴(yán)重缺血、輻射損傷和組織瘢痕形成的陽性動(dòng)物模型之后，間充質(zhì)干細(xì)胞首先進(jìn)入GVHD炎癥性疾病的臨床試驗(yàn)，然后進(jìn)入MS、克羅恩病、SLE和SSc。

干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究現(xiàn)狀

在過去的二十年里，全世界有超過2000名患者接受了造血干細(xì)胞移植，約有500名患者接受了干細(xì)胞移植。對(duì)于自體造血干細(xì)胞移植，I/II期前瞻性和回顧性研究支持自體HSCT作為嚴(yán)重受影響的狼瘡患者的潛在治療選擇，因?yàn)橐炎⒁獾斤@著和長(zhǎng)期的臨床反應(yīng)。SLE疾病活動(dòng)指數(shù) (SLEDAI) 評(píng)分、24小時(shí)蛋白尿、血清肌酐、血清補(bǔ)體和自身免疫抗體（包括抗核抗體和抗dsDNA抗體）降低，并且大多數(shù)患者持續(xù)停用免疫抑制藥物。來自CIBMTR數(shù)據(jù)庫的5年隨訪數(shù)據(jù)顯示，總生存率為84%，無病生存概率為50%，治療相關(guān)死亡率為4%。

最近一項(xiàng)回顧性調(diào)查審查了2001年至2008年間向歐洲血液和骨髓移植組 (EBMT) 登記處報(bào)告的來自八個(gè)中心的28名SLE患者自體造血干細(xì)胞移植的療效和安全性。5年總生存率為81±8%，無病生存率為 29±9%，非復(fù)發(fā)死亡率為15±7%，表明自體造血干細(xì)胞移植對(duì)狼瘡患者的臨床療效令人滿意。

作為一種新的干細(xì)胞治療選擇，2007年，同種異體干細(xì)胞移植首次應(yīng)用于重癥和耐藥性狼瘡患者。來自I期臨床研究的數(shù)據(jù)表明，異基因干細(xì)胞移植后疾病活動(dòng)得到了令人滿意的控制，蛋白尿和血清自身免疫抗體下降。臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞輸注也為嚴(yán)重狼瘡患者帶來了臨床益處，這些患者在其他方面對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)不佳。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)4年隨訪的進(jìn)一步II期研究顯示出良好的臨床安全性，總生存率為94%，約50%的患者在4年訪視時(shí)達(dá)到并保持臨床緩解，盡管會(huì)復(fù)發(fā)疾病發(fā)生率為23%。

2015年，中國(guó)南京中國(guó)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科運(yùn)用自體HSCT和同種異體MSCT的聯(lián)合移植用于一名中國(guó)女性狼瘡患者，并實(shí)現(xiàn)了36個(gè)月的疾病緩解，這為難治性SLE提供了一種新的有效治療選擇。

2019年7月12日，國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)工作辦公室網(wǎng)站公布2019年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)初評(píng)通過項(xiàng)目。其中包括53項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)目、56項(xiàng)國(guó)家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)通用項(xiàng)目、152項(xiàng)國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)通用項(xiàng)目。

其中南京鼓樓醫(yī)院孫凌云教授等人完成的“異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性紅斑狼瘡的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新與臨床應(yīng)用”項(xiàng)目被陳虎、顧曉松和徐濤三位專家提名申報(bào)醫(yī)藥衛(wèi)生組“國(guó)家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)”。

2020年6月，間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得國(guó)家藥品審評(píng)中心受理，采用的是圍產(chǎn)組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞。

2022年1月，《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》發(fā)布了由國(guó)內(nèi)風(fēng)濕免疫學(xué)領(lǐng)域眾多專家共同完成的《異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識(shí)》。該共識(shí)總結(jié)，目前全球已經(jīng)有1500多例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受了間充質(zhì)干細(xì)胞治療。間充質(zhì)干細(xì)胞治療大大提高了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效，改善了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。

干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗(yàn)

截止2022年11月14日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫http://clinicaltrials.gov上注冊(cè)的干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究就達(dá)26項(xiàng)。

干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)

在過去的二十年中，干細(xì)胞移植已成為SLE的可行治療方法，它采用HSC、MSC和iPSC。

干細(xì)胞移植存在局限性，包括疾病復(fù)發(fā)、預(yù)處理治療引起的副作用、治療相關(guān)死亡率和GVHD。

選擇接受干細(xì)胞移植的人應(yīng)尋求合法的研究和機(jī)構(gòu)，并由其醫(yī)療提供者提供適當(dāng)?shù)淖稍兒透M(jìn)。

為確保干細(xì)胞移植的新方法、標(biāo)準(zhǔn)化治療方案和安全標(biāo)準(zhǔn)的開發(fā)，應(yīng)在政府或私人機(jī)構(gòu)的支持下建立國(guó)際研究中心。

干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的潛在益處

目前，clinicaltrials.gov上列出了26項(xiàng)旨在評(píng)估干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗(yàn)。正在考慮的干細(xì)胞包括來自骨髓和臍帶的MSC和HSC。

HSCT的基本前提是通過替換SLE患者的異常淋巴細(xì)胞來重建免疫系統(tǒng)，而使用MSC的目標(biāo)是調(diào)節(jié)患者現(xiàn)有的免疫系統(tǒng)微環(huán)境，例如通過抑制自身反應(yīng)或上調(diào)Treg的數(shù)量。除了MSC和HSC之外，iPSC還提供了干細(xì)胞的替代來源。IPSC使我們能夠模擬正常和患病的細(xì)胞生長(zhǎng)以及SLE的發(fā)展。隨著對(duì)患者特異性疾病發(fā)病機(jī)制的廣泛評(píng)估，這種方法可能會(huì)在未來為SLE患者提供個(gè)性化的治療選擇。

目前干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡正式進(jìn)入臨床需要解決哪些問題？

在間充質(zhì)干細(xì)胞治療中，大多數(shù)臨床方案都依賴于MSC的體外培養(yǎng)來擴(kuò)大供體的細(xì)胞群，以獲得治療應(yīng)用所需的細(xì)胞數(shù)量。必須仔細(xì)監(jiān)測(cè)這種離體操作過程，以在體外維持所需的治療特性（例如，免疫調(diào)節(jié)）。根據(jù)報(bào)告的I/II期臨床研究，從嚴(yán)重和耐藥SLE患者的同種異體MSCT獲得的安全性和有效性數(shù)據(jù)令人鼓舞，從而為雙盲、隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)提供了基礎(chǔ)。然而，仍有許多問題需要解決。

• 首先，最適合用于臨床應(yīng)用的間充質(zhì)干細(xì)胞來源是什么？
• 第二，輸注間充質(zhì)干細(xì)胞的劑量應(yīng)該是多少？
• 第三，干細(xì)胞移植前是否需要預(yù)處理方案？
• 第四，什么是實(shí)施干細(xì)胞移植的最佳時(shí)間？狼瘡何時(shí)進(jìn)展或發(fā)??？此外，它是否應(yīng)該只適用于耐藥病例？需要更多的雙盲和對(duì)照臨床研究來確認(rèn)適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/mark>

結(jié)論

在過去5年中，干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡有益的證據(jù)基礎(chǔ)逐漸增加，最初對(duì)造血干細(xì)胞移植支持的高劑量免疫抑制產(chǎn)生了興趣，隨后間充質(zhì)干細(xì)胞移植的工作不斷增加。造血干細(xì)胞移植和間充質(zhì)干細(xì)胞移植方法都有治療益處，未來，隨著未來一批又一批臨床試驗(yàn)的開展及流程的不斷規(guī)范，間充質(zhì)干細(xì)胞定能為治愈系統(tǒng)性紅斑狼瘡帶來希望！

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