近年來，現代醫學的進步使壽命迅速增加，因此，免疫系統成為與年齡相關的疾病的主要驅動因素。免疫再生療法通過重新啟動宿主的原發淋巴組織或直接通過生物材料或人造組織重建免疫系統，為治療與年齡相關的疾病提供了令人興奮的策略。

利用干細胞重建和重啟免疫力！干細胞與免疫細胞如何重建免疫系統？

最近，加拿大不列顛哥倫比亞大學生物醫學工程學院的科學人員在期刊雜志《Cell Press》上發表了一篇關于“利用干細胞重建和重啟免疫力”的綜述^[1]。

在這篇綜述中我們確定了有關這些療法的安全性和可行性的重要未解問題。此外，我們著重闡述了什么是免疫系統衰老，導致免疫衰老的原因，及重啟和重建免疫系統的方法有哪些，干細胞與免疫細胞是如何發揮作用重建和重啟免疫力？

01重建和重啟衰老過程中免疫力的動機

在過去的一個世紀里，現代醫學的進步使壽命迅速增加，使我們的身體遠遠超出了自然選擇壓力的界限。隨著人口結構的變化，很明顯，我們的免疫系統在組織之間循環并整合身體系統，是衰老過程中的薄弱環節。

免疫系統越來越多地被認為是與年齡相關的疾病的驅動因素，包括自身免疫性疾病、心血管疾病、神經退行性疾病、感染風險增加和癌癥。這種現象被稱為免疫衰老，由Roy Walford于1964年首次定義，描述了先天和適應性免疫隨著年齡增長而下降、重塑和功能障礙。

在老齡化社會中，老年人免疫功能的增強將改善健康壽命并大大減輕不斷增加的醫療負擔，基于干細胞的細胞和組織治療方法可以抵消免疫衰老和與年齡相關的免疫功能障礙，已獲得廣泛關注。

目前重建和重啟免疫衰老的方法主要分為兩種：

• 第一種側重于恢復原發淋巴組織，即骨髓和胸腺；
• 另一種側重于通過提供人工環境來生成T細胞或注射體外衍生的免疫細胞來直接重建免疫區。

基于組織的胸腺再生技術包括刺激宿主胸腺組織的擴增、注射基于水凝膠的支架以支持T細胞生成、移植血液干細胞或祖細胞T細胞以及移植多能干細胞 (PSC) 衍生的胸腺組織。或者，直接體外生成免疫細胞使用新興的工程化胸腺環境技術來產生成熟的T細胞，以直接補充外周免疫區。

02什么是免疫系統衰老？導致免疫衰老的原因？

免疫衰老（Immunosenescence）是指隨著年齡的增長，免疫系統發生的與年齡相關的結構和功能改變，這些改變導致機體對感染的抵抗力下降、疫苗接種效果變差、以及對年齡相關疾病的易感性增加。免疫衰老涉及多個方面，包括：

1. 胸腺退化：隨著年齡的增長，胸腺逐漸萎縮，導致初始T細胞的生成減少，而記憶T細胞的比例增加。

2. 初始/記憶細胞比例失衡：免疫衰老過程中，初始T細胞數量減少，而記憶T細胞蓄積，導致T細胞受體多態性減少。

3. 代謝失調：免疫衰老伴隨著代謝的變化，包括增加的糖酵解、線粒體功能障礙和活性氧（ROS）的增加。

4. 表觀遺傳改變：免疫衰老涉及基因表達的表觀遺傳調控變化，影響免疫細胞的功能和命運。

5. 慢性炎癥狀態（Inflammaging）：免疫衰老伴隨著慢性低度炎癥狀態，表現為血液中促炎標志物的高水平表達。

6. 細胞衰老：免疫衰老過程中，衰老細胞的積累是與衰老相關的關鍵病理特征之一，這些細胞表現出衰老相關的分泌表型（SASP），分泌多種促炎因子。

7. 免疫監視功能受損：免疫衰老導致免疫監視功能下降，加速衰老細胞的積累，進一步促進衰老進程。

8. 基因組不穩定性：免疫衰老伴隨著基因組的不穩定性增加，影響免疫細胞的穩定性和功能。

免疫衰老是一個復雜的過程，涉及多種細胞和分子機制，它不僅是機體衰老的必然結果，也是導致機體衰老的重要原因。了解免疫衰老的機制對于開發有效的治療策略，以改善老年人的免疫力和健康壽命具有重要意義。

為什么說免疫系統老化是一種動態的漸進現象？

目前還不清楚是哪些特定的分子或細胞事件引發了免疫系統的衰退，并觸發了機體衰老的連鎖反應。與年齡相關的免疫力下降部分是由全身性促炎癥標志物的增加（稱為 “炎癥老化”）催化的，隨后通過產生Tregs和過敏性T細胞，免疫抑制活性也隨之增加。與年齡相關的免疫抑制活動會導致與年齡相關的疾病，包括疫苗接種效果不佳、感染風險增加和惡性腫瘤。

與年齡相關的適應性免疫缺陷也在免疫功能障礙驅動的疾病中發揮著重要作用。在這里，我們重點關注與年齡相關的T細胞免疫缺陷，它是免疫功能障礙的早期驅動因素。

正如最近對老年胸腺切除術患者的回顧性研究所證明的那樣。胸腺退化在青春期、懷孕或感染等壓力時期也會加速，臨床研究表明這與生物年齡的增長有關。總之，胸腺退化明顯早于中年人出現的代謝和炎癥與年齡相關的變化，并且是與年齡相關的免疫功能障礙的早期驅動因素（圖2C）。

以下是一些關鍵點：

胸腺退化與T細胞生成減少：胸腺退化是一個與年齡相關的過程，導致胸腺組織逐漸轉變為脂肪組織，從而減少T細胞的生成。在健康的胸腺中，造血干細胞（HSC）從骨髓歸巢到成熟的T細胞，這些T細胞經過精心選擇以去除自身反應性細胞（圖1）。

胸腺退化對免疫功能的影響：胸腺退化導致外周T細胞區室的重大變化，包括幼稚T細胞生成顯著減少，以及釋放到外周的幼稚T細胞亞群比例的改變（圖2A和2B）。研究表明，這種現象在發育早期就已出現，胸腺細胞數量和大小以及間充質細胞的脂肪生成活性均下降。

胸腺活性的下降速度：一歲以后，胸腺活性以每年2%-3%的速度下降，直到中年，胸腺退化速度減慢到每年1%，導致50-65歲人群的活性顯著降低。

胸腺退化與疾病風險：胸腺退化與生物年齡的增長有關，且在青春期、懷孕或感染等壓力時期也會加速。研究表明，接受胸腺切除術的患者死于傳染病、癌癥等各種原因的可能性是其他患者的3倍，他們患癌癥的風險是保留胸腺的人的兩倍，且癌癥的侵襲性更強。

胸腺退化與T細胞多樣性：胸腺切除患者的血漿中含有更多引發炎癥的分子，說明患者可能患上了自身免疫性疾病。缺乏T細胞多樣性可能會使人更容易感染傳染病，尤其是感染SARS-CoV-2等病原體，這些病原體是他們小時候從未遇到過的。

胸腺退化與免疫衰老：胸腺退化明顯早于中年人出現的代謝和炎癥與年齡相關的變化，并且是與年齡相關的免疫功能障礙的早期驅動因素（圖2C)。

這些信息提供了關于胸腺退化如何影響T細胞免疫和免疫功能障礙的詳細解釋，強調了胸腺退化在免疫衰老和相關疾病中的重要性。

03重啟和重建免疫力的干預策略

目前，臨床前開發中的干預性免疫再生策略有兩種流派：一種側重于再生老化的免疫器官，以重新啟動患者的免疫系統；另一種側重于通過人工補充細胞、微環境或組織直接重建免疫區（圖3）。

重啟免疫系統的技術

重啟免疫系統的策略側重于開發藥物和精準醫療技術，以使原生免疫系統恢復到高效、健康的狀態。通過細胞移植重啟免疫系統有著悠久的歷史，這源于異體共生實驗的見解和骨髓干細胞移植的成功，以及最近對嵌合抗原受體 (CAR) -T細胞療法的研究。

目前的策略包括HSC或祖細胞T (pro-T) 移植，分別恢復骨髓和胸腺的增殖能力，以及針對骨髓和胸腺中祖細胞再生能力的藥物策略（表1）。

重建免疫系統的技術

重建免疫系統的策略側重于人工重建免疫組織的技術，要么通過創造體內免疫系統生成的人工生態位，要么通過將體外衍生的免疫組織直接注射到患者體內（表2）。

04干細胞與免疫細胞如何重建免疫系統

干細胞與免疫細胞在重建免疫系統中的作用和機制是多方面的，以下是一些關鍵點：

• 異基因造血干細胞移植后的免疫重建：異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是治療惡性血液病的有效手段，成功的免疫重建是移植成功的關鍵因素之一。移植后，不同類型免疫細胞（如先天免疫系統細胞和獲得性免疫系統細胞）的重建速度不同，通常先天免疫系統細胞重建速度較快。
• 干細胞的免疫調節作用：干細胞，特別是間充質干細胞（MSC），具有免疫調節作用，能夠維持機體正常的先天免疫應答和免疫調節功能，同時抑制過度的炎性反應，保護正常組織免受免疫系統的攻擊。
• 清除衰老細胞和防癌抗癌：免疫細胞可以清除衰老細胞，修復損傷細胞，促進氣血循環，活化肌膚，使皮膚恢復彈性，減少皮膚皺紋和黑色素沉著，使機體恢復年輕狀態。同時，免疫細胞可以清除體內病變細胞，防止癌癥的發生。
• 干細胞與免疫細胞的協同作用：干細胞和免疫細胞的合作不僅限于特定的損傷修復，它們在日常生活中也保持著緊密的互動。免疫細胞還能在一定程度上塑造干細胞的記憶功能，使其在經歷過損傷后能夠“記住”這些經歷，從而在未來的類似情況下更高效地進行修復。
• 促進干細胞與免疫細胞的合作：在日常生活中，可以通過健康飲食、適度鍛煉和良好睡眠來促進干細胞和免疫細胞的健康合作，實現抗衰老和促進健康長壽的目標。
• 免疫重建的影響因素：移植后感染的發生率及相關死亡率很高，快速的免疫重建可以有效地規避移植后風險。了解各種免疫系統細胞在移植后重建的特點及其影響因素，對指導臨床診治工作具有重要意義。
• 干細胞移植和免疫細胞：在異基因造血干細胞移植中，NK細胞是一個重要的研究領域，它涉及到移植后免疫細胞的成熟和功能。
• 干細胞移植后的免疫細胞重建：移植后，淋巴細胞和髓細胞的重建是一個復雜的過程，涉及到多種細胞亞群和免疫調節機制。

綜上所述，干細胞和免疫細胞在重建免疫系統中發揮著關鍵作用，它們通過多種機制相互作用，共同維持和恢復機體的免疫功能。

05下一步和未來展望

鑒于干細胞治療在使免疫細胞年輕化方面已經取得了令人難以置信的進展，重新審視我們的人工操作對患者的適用性、時機、劑量和控制等問題已變得勢在必行。

我們如何解釋已知的免疫反應差異–不僅是年齡差異，還有性別、種族和環境壓力差異？我們目前缺乏哪些藥物測試平臺來實證回答這些問題？在此，我們將討論新興技術通過體外和計算機建模解決這些問題的潛力（圖5）。

總結：干細胞和免疫細胞在重啟免疫力方面發揮著重要作用，干細胞通過其免疫調節特性調節包括抗原提呈細胞、T細胞、B細胞和自然殺傷細胞等重要免疫細胞的免疫功能，通過其分化功能分化為各種免疫細胞，增強機體的免疫力，重建紊亂的免疫系統。

綜上所述，干細胞和免疫細胞通過多種機制相互作用，共同維持和恢復機體的免疫功能，對于重啟免疫力具有重要作用。

參考資料：

[1]:https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(24)00093-6

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