不止皮膚病！銀屑病還可能引起多種“共病”,干細胞治療銀屑病的臨床潛力

銀屑病是一種常見的皮膚病，影響約1%–3%的人口，造成巨大的醫(yī)療、社會和經(jīng)濟負擔(dān)。銀屑病涉及多個器官，常合并肥胖、糖尿病、血脂異常和高血壓。由于降脂藥和抗糖尿病藥物對銀屑病有益，代謝異常可能在銀屑病中起致病作用。

銀屑病不僅僅是皮膚病，而是一種全身性疾病，與肥胖、糖尿病和代謝綜合征等代謝性疾病并存。銀屑病的炎癥級聯(lián)影響整個機體的新陳代謝，炎癥的持續(xù)影響可能引發(fā)深刻的新陳代謝變化。代謝異常可影響疾病的發(fā)生、發(fā)展、療效和預(yù)后，代謝失調(diào)影響銀屑病的機制為開發(fā)有效的臨床診斷、治療監(jiān)測和進一步發(fā)現(xiàn)基于代謝的新治療靶點提供了巨大的潛力。

以往的研究表明，代謝紊亂表現(xiàn)為銀屑病患者血液循環(huán)和受累皮膚中的葡萄糖、氨基酸和脂質(zhì)水平異常。這些代謝變化可以獨立發(fā)生，也可以依賴發(fā)生。新陳代謝與銀屑病角朊細胞之間的聯(lián)系如圖1所示。盡管銀屑病的代謝組學(xué)變化已廣為人知，但其潛在機制尚不清楚。

本綜述重點探討各種代謝紊亂對銀屑病的影響及其治療銀屑病的方法。

葡萄糖代謝

糖代謝不僅為細胞功能提供ATP，而且是脂質(zhì)和非必需氨基酸合成的重要碳源，從而支持細胞的持續(xù)生長。多項研究表明銀屑病與糖代謝異常有關(guān)。

血液循環(huán)中葡萄糖水平的變化：大量流行病學(xué)研究表明，銀屑病容易引發(fā)2型糖尿病，且銀屑病的嚴重程度與2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)。此外，牛皮癬患者的血糖水平明顯高于健康人。

一項大型隊列研究表明，銀屑病會增加罹患2型糖尿病的可能性，這可能是由促炎因素介導(dǎo)的，而且這種區(qū)別并不局限于老年人，也見于較年輕的年齡組。同樣，薈萃分析顯示，糖尿病、胰島素抵抗和代謝綜合征的風(fēng)險更高，尤其是在嚴重銀屑病患者中。

2型糖尿病的主要致病因素是胰島素抵抗。有證據(jù)表明炎癥因素對胰島素抵抗的發(fā)展有貢獻。在銀屑病中，激活的骨髓樹突狀細胞產(chǎn)生IL-23和IL-12，促進Th22、Th17和Th1細胞的增殖和分化，導(dǎo)致促炎細胞因子的過量產(chǎn)生，包括干擾素-γ (IFN-γ)、IL-1、IL-6、IL-12、IL-17、IL-22、IL-23和TNF-α。這些促炎細胞因子進入血液循環(huán)，這種現(xiàn)象被稱為“炎癥皮膚行進”。這些促炎因子的釋放可引發(fā)慢性全身炎癥，從而導(dǎo)致肥胖、高血壓、胰島素抵抗和代謝綜合征。

銀屑病皮膚的葡萄糖代謝：在銀屑病病變中，角質(zhì)形成細胞的特點是高水平的葡萄糖代謝和乳酸產(chǎn)生。除了紫外線引起的皮膚增生或傷口愈合過程中，銀屑病病變還表現(xiàn)出葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT1）表達水平升高。在銀屑病樣疾病的小鼠模型中，抑制GLUT1可減少炎癥和表皮增生。

最近的研究表明，CD147通過與GLUT1相互作用上調(diào)葡萄糖攝取，從而增強糖酵解活性并加劇銀屑病的炎癥。

脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)不僅是細胞膜雙層的主要成分，而且在調(diào)節(jié)細胞增殖、細胞凋亡和炎癥等多種生物過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。銀屑病患者的血脂異常患病率高于對照組。對幾項橫斷面研究和病例對照研究的回顧表明，銀屑病與血脂異常顯著相關(guān)，這由這兩種疾病之間的正相關(guān)性證明（比值為1.04至5.55）。

此外，血脂異常的發(fā)生率與銀屑病的嚴重程度有關(guān)（輕度銀屑病的比值為1.10至3.38，重度銀屑病的比值為1.36–5.55）。

目前的證據(jù)表明，銀屑病皮損中的炎癥介質(zhì)可以進入循環(huán)系統(tǒng)，從而通過擾亂脂肪代謝誘發(fā)血脂異常。越來越多的證據(jù)表明，血脂異常是導(dǎo)致牛皮癬的重要危險因素，會使現(xiàn)有病例惡化，并強調(diào)了減肥在改善超重人群的牛皮癬嚴重程度方面的潛在益處。

氨基酸代謝

循環(huán)中氨基酸水平改變：與健康人相比，銀屑病患者血漿中23種氨基酸上調(diào)（包括必需氨基酸和支鏈氨基酸），14種氨基酸下調(diào)（包括谷氨酰胺、半胱氨酸和天冬酰胺）。支鏈氨基酸 (BCAA)，包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，可通過激活mTORC1增強氧化應(yīng)激和炎癥。

皮膚病變中氨基酸含量改變：除了循環(huán)系統(tǒng)之外，銀屑病患者和健康人皮膚中的氨基酸水平也不同。銀屑病患者皮膚中的谷氨酰胺水平低于正常健康個體的皮膚。相反，銀屑病患者皮膚中的LAT1（L 型氨基酸轉(zhuǎn)運體 1）水平升高。谷氨酰胺水平低可能是由于消耗增加，導(dǎo)致免疫細胞和角質(zhì)形成細胞增殖增加。

治療銀屑病的方法有哪些？

01

抗糖尿病藥物對銀屑病的益處

噻唑烷二酮類（TZD）：多項雙盲隨機對照試驗 (RCT) 已證明TZD治療銀屑病的益處，尤其是吡格列酮。TZD是一類重要的過氧化物酶體增殖激活受體-γ (PPAR-γ) 激動劑，被廣泛用作治療糖尿病的胰島素增敏劑。口服吡格列酮使銀屑病面積和嚴重程度指數(shù) (PASI) 評分較基線 (PASI 75) 改善≥75%。

安全性方面，吡格列酮治療不會增加肝轉(zhuǎn)氨酶升高、體重增加、疲勞和惡心等不良反應(yīng)的發(fā)生率。這些證據(jù)表明吡格列酮對銀屑病是安全有效的。PPARγ激活劑誘導(dǎo)銀屑病改善的潛在機制可以歸因于抑制角質(zhì)形成細胞增殖和皮膚炎癥，刺激角質(zhì)形成細胞分化，并通過降低甘油三酯、脂肪酸和LDL水平同時增加HDL水平來改善血脂狀況（表格1）。

藥品	牛皮癬的治療效果	機制
噻唑烷二酮類 (TZD)	吡格列酮可改善銀屑病面積和嚴重程度指數(shù) (PASI) 評分，同時降低甘油三酯、脂肪酸和LDL水平；它還可增加HDL水平。	抑制角質(zhì)形成細胞增生、皮膚炎癥、刺激角質(zhì)形成細胞分化。
基于GLP-1的療法	GLP-1RA的使用可以改善牛皮癬癥狀，并導(dǎo)致體重減輕，改善內(nèi)臟脂肪分布，并抑制脂肪因子活性。	GLP-1RA作用包括減少銀屑病病變內(nèi)的γ、δ和T細胞以及抑制IL-17分泌，從而減輕炎癥反應(yīng)。
二甲雙胍	二甲雙胍的使用可有效改善牛皮癬病變和身體質(zhì)量指數(shù) (BMI)。	二甲雙胍具有胰島素增敏作用和抗炎特性，并通過激活 AMPK 抑制角質(zhì)形成細胞過度增殖。
SGLT2i	使用SGLT2i治療會增加患牛皮癬的風(fēng)險。	SGLT2i治療會導(dǎo)致水和電解質(zhì)水平失衡，從而引發(fā)皮膚干燥癥，同時還會損害尿酸排泄并促進其在皮膚中的積聚。

基于GLP-1的療法：胰高血糖素樣肽1 (GLP-1) 受體激動劑和二肽基肽酶-4 (DPP-4) 抑制劑是有效的降血糖藥。GLP-1是一種調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的腸促胰島素激素，而DPP-4是GLP-1的降解酶，通過激活GLP-1來降低血糖水平。研究表明，GLP-1受體激動劑 (GLP-RA) 可通過直接或間接的免疫調(diào)節(jié)作用改善銀屑病癥狀，從而產(chǎn)生抗炎反應(yīng)。

二甲雙胍：二甲雙胍是一種合成雙胍類藥物，被廣泛用作治療2型糖尿病的口服降糖藥。臨床數(shù)據(jù)顯示，二甲雙胍通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來緩解牛皮癬。二甲雙胍發(fā)揮胰島素增敏作用和抗炎特性，并通過激活腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 來抑制角質(zhì)形成細胞過度增殖，劑量反應(yīng)分析證實了二甲雙胍在糖尿病性銀屑病患者中的安全性。

02

降脂藥物對銀屑病的益處

多項研究表明降脂藥物對治療牛皮癬有好處（見下文）。他汀類藥物和貝特類藥物是臨床實踐中治療血脂異常最常用的藥物。

他汀類藥物：他汀類藥物是一種膽固醇合成抑制劑。多項研究表明他汀類藥物具有降低LDL水平和降低PASI評分的潛力。

他汀類藥物對銀屑病的治療作用是通過降低炎癥介質(zhì)的表達水平實現(xiàn)的，氟伐他汀和辛伐他汀是通過抑制銀屑病中趨化因子CCL20的釋放，進而抑制CCL20與CCR6的相互作用而發(fā)揮抗炎作用的。

美伐他汀和阿托伐他汀均能抑制NF-kB活化，從而抑制TNF-a和趨化因子等炎癥因子的釋放（表格2）。

藥品	治療效果	機制
他汀類藥物	他汀類藥物能夠有效降低LDL 水平并降低PASI評分。	氟伐他汀和辛伐他汀通過抑制銀屑病中趨化因子CCL20的釋放，進而抑制CCL20與CCR6的相互作用而發(fā)揮抗炎作用； 美伐他汀和阿托伐他汀通過抑制NF-kB的活化，從而抑制TNF-a等炎癥因子及趨化因子的釋放。
纖維酸類藥物	使用氯貝特可有效降低循環(huán)甘油三酯水平，減輕內(nèi)皮細胞腫脹，并減少表皮毛細血管增生。	機制尚不明確。

纖維酸類藥物：貝特類藥物是PPARα的激活劑，可降低甘油三酯、LDL和VLDL的循環(huán)水平，同時增加HDL。此外，貝特類藥物可通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控減輕炎癥。纖維酸類藥物對銀屑病的益處尚未得到充分研究。一項針對兩名患有高甘油三酯血癥的銀屑病患者的研究表明，每日服用750毫克氯貝特可降低循環(huán)甘油三酯水平，減輕內(nèi)皮細胞腫脹和真皮毛細血管增生。

03

干細胞技術(shù)在治療銀屑病中的潛力

目前銀屑病的常規(guī)治療尚無有效的根治方法，而隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，一種新型的治療手段——干細胞療法，有望突破免疫性疾病的治療瓶頸，為銀屑病治療提供新的解決辦法。

在干細胞治療銀屑病的臨床研究中，目前已有五個項目通過國家衛(wèi)健委備案。

2022年8月5日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院在Nature子刊《signal transduction and targeted therapy》發(fā)表間充質(zhì)干細胞治療銀屑病最新臨床研究結(jié)果。

本研究在國際上首次完成采用人臍帶來源間充質(zhì)干細胞（UMSCs）治療銀屑病的1/2a期單臂臨床研究（注冊臨床試驗號 NCT03765957）。

研究發(fā)現(xiàn)：同種異體UMSCs的移植對銀屑病患者安全且部分有效，尤其對女性銀屑病患者；較低水平的基線Treg細胞數(shù)量預(yù)示著更好的治療反應(yīng)，可能是UMSCs有效治療銀屑病的預(yù)測因素。

本項臨床研究證實了人臍帶來源間充質(zhì)干細胞在銀屑病治療中的有效性、安全性，并探討了其可能的作用機制，為未來銀屑病治療開辟了嶄新的醫(yī)療新技術(shù)，開拓了銀屑病治療新方向，代表著中國銀屑病的干細胞臨床研究領(lǐng)域新的突破。

2024年，由中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科牽頭的《干細胞在銀屑病研究領(lǐng)域和臨床試驗的專家共識》在國際雜志Aging and disease在線發(fā)表。該共識為國際首部指導(dǎo)干細胞在銀屑病治療領(lǐng)域中的共識，來自美國、英國、瑞典、印度等干細胞研究領(lǐng)域及皮膚科領(lǐng)域的專家參與制定，以期更好地指導(dǎo)干細胞合理、安全、有效地用于銀屑病的治療。

該共識明確了銀屑病治療常用的干細胞類型、干細胞治療銀屑病的方法、劑量和途徑，以及干細胞治療銀屑病的臨床評價。

此外，此共識還規(guī)范了干細胞及其相關(guān)產(chǎn)品的采集、制備、保存和質(zhì)量控制過程，為銀屑病干細胞治療領(lǐng)域提供了最新的具體參考標準和實踐指南。

干細胞針對銀屑病可能有以下優(yōu)點：

①對適應(yīng)性免疫和固有免疫都有較強的免疫抑制作用，阻止免疫細胞對皮膚的損傷，從病因上干預(yù)銀屑病；

②干細胞分泌的活性因子和多種有效成分，可以重建皮膚免疫微環(huán)境，具有抑制炎癥、調(diào)控免疫的效果；

③干細胞具有自我修復(fù)功能，針對銀屑病導(dǎo)致的皮膚損害所產(chǎn)生的皮疹、紅斑、皮屑、瘙癢等癥狀有良好的改善作用；

④干細胞可以修復(fù)因受損導(dǎo)致的皮膚損害，并促進新的健康皮膚的產(chǎn)生。

04

其他治療

調(diào)整飲食習(xí)慣：研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整飲食習(xí)慣可改善銀屑病癥狀。周等研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可導(dǎo)致IL-1、IL-6、TNF-α增多，促進銀屑病的發(fā)展。咪喹莫特誘發(fā)的小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可激活T細胞產(chǎn)生IL-17，尤其影響腸道通透性，并可激活單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞過度增殖，甚至誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞活化，加劇銀屑病進展。

因此，對于肥胖的銀屑病患者來說，健康飲食可以改善肥胖和銀屑病癥狀。健康的飲食習(xí)慣包括低熱量飲食、地中海飲食和無麩質(zhì)飲食。此外，強烈建議銀屑病患者戒煙戒酒，積極進行定期體育鍛煉。上述生活方式可以增強藥物干預(yù)的療效，促進銀屑病的長期緩解。

減肥手術(shù)：研究結(jié)果顯示，減肥手術(shù)可改善銀屑病患者的癥狀，因為它能有效降低T細胞的炎癥活性，改善胰島素敏感性，從而減輕與銀屑病相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)。Egeberg等人的研究表明，接受減肥手術(shù)的人患牛皮癬的風(fēng)險顯著降低。然而，仍需要進一步的臨床試驗來更全面地驗證這種治療方法。

總結(jié)

在銀屑病中，銀屑病皮損和血漿中糖酵解和谷氨酰胺代謝增強以及脂肪酸組成改變導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞過度增殖和炎性細胞因子分泌。代謝改變與MTORC信號通路和轉(zhuǎn)錄因子（如HIF和S6K1）的激活有關(guān)。因此，MTORC1可以作為治療銀屑病的靶點。未來治療銀屑病的主要方向如下：

• 一、在傳統(tǒng)藥物治療中，糖尿病藥物和降脂藥物包括TZD、GLP-1 RA、二甲雙胍、他汀類和貝特類藥物，它們可以改善代謝水平和銀屑病癥狀。

• 二、隨著近年來，干細胞技術(shù)高速發(fā)展，為難以根治的銀屑病的治療開辟了嶄新的應(yīng)對技術(shù)，開拓了銀屑病的治療新方向，干細胞有望被用作治療銀屑病的新方法。

• 三、臨床上，控制代謝性疾病是銀屑病治療效果的提升，有些情況下，僅通過局部治療或局部光療，甚至無需全身干預(yù)，即可顯著改善銀屑病病情。

因此，對于伴有代謝性疾病的銀屑病患者，應(yīng)實施代謝治療與銀屑病主要治療相結(jié)合的綜合治療方案，以銀屑病治療為主，輔以代謝治療和生活方式改變，實現(xiàn)銀屑病的整體、全面治愈。

參考資料：Liang, Y., Wang, Y., Peng, A., Li, J., & Zhang, K. (2024). Molecular mechanisms and drug therapy of metabolism disorders in psoriasis. Journal of Dermatological Treatment, 35(1). https://doi.org/10.1080/09546634.2024.2375580

免責(zé)說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問，請隨時聯(lián)系我。