目錄

• 什么是脊髓性肌萎縮癥?
• 脊髓性肌萎縮癥的癥狀和類型是什么樣的?
• 患上脊髓性肌萎縮癥的原因
• 如何診斷脊髓性肌萎縮癥?
• 干細(xì)胞治療脊髓性肌萎縮癥的原理和機(jī)制
• 干細(xì)胞治療脊髓性肌萎縮癥的植入方式
• 干細(xì)胞治療脊髓性肌萎縮癥臨床案例
• 干細(xì)胞治療脊髓性肌萎縮癥的臨床研究進(jìn)展
• 治療脊髓性肌萎縮癥的輔助療法
• 討論

脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，由SMN1基因突變引起，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元逐漸退化，進(jìn)而引發(fā)肌肉萎縮和無力。脊髓性肌萎縮癥對(duì)患者及其家庭造成了巨大的生理和心理負(fù)擔(dān)。盡管近年來基因治療取得了突破，但許多患者仍需更多治療選擇。干細(xì)胞治療作為一種新興的治療手段，為脊髓性肌萎縮癥患者帶來了新的希望。

本文詳細(xì)介紹了什么是脊髓性肌萎縮癥，脊髓性肌萎縮癥的癥狀類型是什么樣的？以及干細(xì)胞療法在腦脊髓性肌萎縮癥中的原理機(jī)制、干細(xì)胞治療脊髓性肌萎縮癥的臨床案例及治療方法。

從實(shí)驗(yàn)室到臨床：干細(xì)胞治療脊髓性肌萎縮癥的探索之旅

什么是脊髓性肌萎縮癥?

許多人不知道脊髓性肌萎縮癥。全球每 7000 名新生兒中就有一名患有此病。

該病癥主要有以下四種分類。

• I型為嚴(yán)重類型，也稱為Werdnig-Hoffman病。
• 在II型階段，嬰兒在胚胎早期通常不會(huì)出現(xiàn)SMA癥狀
• III型是一種不太嚴(yán)重的類型，通常在成年早期開始，并隨著患者年齡的增長(zhǎng)而逐漸惡化。
• IV型是病情最輕的疾病類型，虛弱和肌肉萎縮通常從成年期開始。

由于這種疾病是一種遺傳性疾病，目前尚不清楚這種疾病的合理原因。對(duì)這種疾病非常有效的治療方法是神經(jīng)干細(xì)胞移植，它可以幫助患者恢復(fù)肌肉控制。在這種情況下，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元會(huì)在患者體內(nèi)丟失，通過干細(xì)胞療法，丟失的神經(jīng)元會(huì)在體內(nèi)恢復(fù)。

脊髓性肌萎縮癥的癥狀和類型是什么樣的?

脊髓性肌萎縮癥的癥狀

• 肌肉無力和呼吸問題
• 肌肉質(zhì)量下降，進(jìn)食或吞咽困難
• 失去頸部和頭部控制
• 面部抽搐和肌肉變化
• 肌肉顫抖
• 腱反射消失
• 肌束震顫
• 馬蹄內(nèi)翻足
• 陽痿、勃起功能障礙和性能力下降

脊髓性肌萎縮癥的類型

I型

• 肌肉無力
• 無法控制頭部運(yùn)動(dòng)
• 吞咽困難
• 呼吸問題
• 可能需要喂食管

II型

• 無需幫助即可坐起，但無法站立或行走
• 手臂或腿部無力
• 他們的手指和手都顫抖了
• 后來出現(xiàn)關(guān)節(jié)問題
• 呼吸肌無力，咳嗽困難

III型

• 無需幫助即可站立和行走
• 他們可能會(huì)發(fā)現(xiàn)行走或從坐姿站起來很困難
• 可能有平衡問題
• 跑步或爬樓梯困難
• 手指微微顫抖
• 可能會(huì)發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的推移，行走變得越來越困難

類型IV

• 手腳無力
• 行走困難
• 肌肉抽搐和顫抖
• 吞咽和呼吸困難

患上脊髓性肌萎縮癥的原因

• 患有脊髓性肌萎縮癥的人要么缺少部分SMN1基因，要么基因發(fā)生突變。
• 健康的SMN1基因會(huì)產(chǎn)生SMN蛋白。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元需要這種蛋白質(zhì)才能正常生存和運(yùn)作。
• 患有脊髓性肌萎縮癥的人無法產(chǎn)生足夠的SMN蛋白，因此運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元會(huì)萎縮并死亡。
• 大腦無法控制自主運(yùn)動(dòng)，尤其是頭部、頸部、手臂和腿部的運(yùn)動(dòng)。
• 如果您的家人中有人患有脊髓性肌萎縮癥，您成為脊髓性肌萎縮癥攜帶者的幾率將大大增加。如果父母雙方都是攜帶者，那么他們每次懷孕生下患有脊髓性肌萎縮癥的孩子的幾率為 1/4。

如何診斷脊髓性肌萎縮癥?

診斷是脊髓性肌萎縮癥治療的重要階段。醫(yī)生會(huì)進(jìn)行多項(xiàng)檢查以確認(rèn)診斷。

測(cè)試肌肉活動(dòng)和這些疾病的癥狀在18個(gè)月大時(shí)出現(xiàn)。可以在懷孕期間或懷孕后進(jìn)行診斷。

對(duì)于遺傳檢測(cè)，血液樣本至關(guān)重要，因?yàn)橹挥羞@樣才能識(shí)別出導(dǎo)致這種情況的缺陷基因。

醫(yī)生還會(huì)確保進(jìn)行身體檢查，以了解是否缺乏肌肉反射、肌肉無力的跡象或肌肉纖維的自發(fā)性抽搐。脊髓性肌萎縮癥是一種遺傳問題，因?yàn)樗且环N雙重被動(dòng)常染色體疾病。

• 對(duì)于脊髓性肌萎縮癥，干細(xì)胞療法治療已被證明是真正有效和成功的。
• 在全球范圍內(nèi)，這種疾病影響全球約1/10,000的活產(chǎn)嬰兒。
• 對(duì)于患有這種疾病的患者來說，干細(xì)胞治療很有前景。這是一種非常有效的治療方法，通過營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用改變細(xì)胞外運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元環(huán)境來實(shí)現(xiàn)。
• 干細(xì)胞移植后，患者病情進(jìn)展已趨緩慢。

干細(xì)胞治療脊髓性肌萎縮癥的原理和機(jī)制

干細(xì)胞治療脊髓性肌萎縮癥的原理

• 細(xì)胞替代：干細(xì)胞具有分化為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的潛力，能夠替代脊髓性肌萎縮癥患者中退化的神經(jīng)元。
• 神經(jīng)保護(hù)：干細(xì)胞能夠分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，保護(hù)現(xiàn)存的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，減緩病情進(jìn)展。
• 免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的能力，可能減輕脊髓性肌萎縮癥中的神經(jīng)炎癥。
• 促進(jìn)神經(jīng)再生：干細(xì)胞可能促進(jìn)受損神經(jīng)的再生和修復(fù)，改善肌肉功能。

干細(xì)胞治療脊髓性肌萎縮癥的機(jī)制

在這種疾病的干細(xì)胞療法中，使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)，因?yàn)樗鼈兪嵌嗄芨杉?xì)胞。這些干細(xì)胞還有助于改善患者的免疫系統(tǒng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植可提高神經(jīng)元存活率并防止神經(jīng)膠質(zhì)增生，因?yàn)樾∧z質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞既是神經(jīng)炎癥的目標(biāo)，也是神經(jīng)炎癥的原因；間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過釋放營(yíng)養(yǎng)和抗凋亡分子來拯救神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞免于凋亡，從而誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)微環(huán)境。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)局部神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖和成熟，從而分化為成熟的神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞。

干細(xì)胞治療脊髓性肌萎縮癥的植入方式

干細(xì)胞植入按照以下步驟進(jìn)行：

但如果受傷者抱怨頸部疼痛、未完全清醒或有明顯的虛弱或神經(jīng)損傷跡象，則可能需要進(jìn)行緊急診斷測(cè)試。
這些測(cè)試可能包括：

• 靜脈給藥。
• 鞘內(nèi)（腰椎穿刺）
• 肌肉注射
• 動(dòng)脈內(nèi)
• 皮下
• 解放血管成形術(shù)
• 中風(fēng)的外科治療

干細(xì)胞治療脊髓性肌萎縮癥臨床案例

目前，對(duì)于脊髓性肌肉萎縮癥的臨床、病理及基因研究甚少，尚無有效的治療藥物。除了價(jià)值70萬一針的藥劑之外，科學(xué)家們還研發(fā)了一些神經(jīng)保護(hù)劑，如利魯唑、奧利索西等用于脊髓性肌肉萎縮癥的治療研究。
同時(shí)，隨著再生醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)，干細(xì)胞移植提供了一種新思路。干細(xì)胞移植可以替代受損的神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的重建，是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新思路和新方法。

2012年干細(xì)胞治療脊髓性肌萎縮癥臨床案例

2012年，意大利的科學(xué)家們利用干細(xì)胞移植的方法在小鼠模型中成功地控制住了脊髓性肌肉萎縮癥的進(jìn)展，并將研究結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志上。這一結(jié)果為臨床應(yīng)用干細(xì)胞移植治療脊髓性肌肉萎縮癥提供了有力的證明。

文章中表示，整合到脊髓中的移植神經(jīng)元能夠減輕運(yùn)動(dòng)功能障礙，與脊髓附近的肌肉組織形成了神經(jīng)肌肉接頭。移植神經(jīng)元還促進(jìn)了攜帶脊髓性肌肉萎縮癥突變的內(nèi)源性神經(jīng)元存活，表明這一治療也為周圍的組織提供了神經(jīng)保護(hù)。

2012年干細(xì)胞治療脊髓性肌萎縮癥臨床案例

來自米蘭大學(xué)的研究者Stefania Corti說：“理想的SMA治療方法將是一種組合治療策略，采用分子治療來解決遺傳缺陷，利用細(xì)胞移植可以補(bǔ)充性地應(yīng)對(duì)疾病病癥。”

研究團(tuán)隊(duì)耗費(fèi)四年時(shí)間驗(yàn)證了這一想法，該研究結(jié)果2012年發(fā)表在《Sci Transl Med》期刊上。 他們將脊髓性肌萎縮癥患者皮膚纖維母細(xì)胞誘導(dǎo)為誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞（iPSCs），通過單鏈寡核苷酸基因修復(fù)，使SMN2基因轉(zhuǎn)變?yōu)镾MN1基因，然后將遺傳修飾的iPSC細(xì)胞誘導(dǎo)分化成為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，并將它們移植到脊髓性肌萎縮癥模型小鼠脊髓內(nèi)。

接受移植的小鼠脊髓神經(jīng)元明顯增加，而肌肉萎縮也顯著減輕。曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和握力測(cè)試表明它們的體力活動(dòng)更多，更強(qiáng)健。此外，神經(jīng)移植也使得它們的壽命延長(zhǎng)了50%。

 熒光組織學(xué)揭示，移植的iPSC源性神經(jīng)元不但與脊髓附近的肌肉組織形成了神經(jīng)肌肉接頭，還起到了促進(jìn)了攜帶脊髓性肌萎縮癥突變的內(nèi)源性神經(jīng)元存活的作用。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行細(xì)胞培育時(shí)，遺傳基因修飾后的iPSC源性神經(jīng)元分泌了更多的生長(zhǎng)因子，這或許可以解釋這種活力轉(zhuǎn)移。

2018年干細(xì)胞治療脊髓性肌萎縮癥臨床案例

2018年，我國(guó)中南大學(xué)就發(fā)表文章證實(shí)，由于脊髓性肌萎縮癥病因是患者缺乏運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因SMN，研究通過技術(shù)手段表達(dá)間充質(zhì)干細(xì)胞中的SMN基因，然后將這種特殊間充質(zhì)干細(xì)胞植入患者體內(nèi)，可以改善患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的活力，治療總體上安全性、可靠性能得到保證。雖然該試驗(yàn)屬于IIT，即臨床研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)，不屬于新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)，但是也給SMA干細(xì)胞治療療法指明了方向。

2021年干細(xì)胞治療脊髓性肌萎縮癥臨床案例

2021年5月25日，《Neurological Sciences》雜志上發(fā)布了一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞通過脊髓鞘內(nèi)注射治療嬰兒脊髓性肌萎縮癥的安全性高、患者可耐受，療效方面能有效減緩疾病進(jìn)展并且顯著延長(zhǎng)患兒生存期。

干細(xì)胞治療脊髓性肌萎縮癥的臨床研究進(jìn)展

截止2024年7月3日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療脊髓性肌萎縮癥的臨床研究項(xiàng)目有4項(xiàng)。其中已完成的有1項(xiàng)。

截止2024年7月3日，國(guó)內(nèi)中國(guó)知網(wǎng)cnki.net網(wǎng)站上已經(jīng)有2個(gè)干細(xì)胞治療脊髓性肌萎縮癥的相關(guān)文章。

治療脊髓性肌萎縮癥的輔助療法

• 職業(yè)治療：這種療法可以幫助脊髓性肌萎縮癥 (SMA) 患者提高在家、工作和學(xué)校日常活動(dòng)中的獨(dú)立性。職業(yè)治療師在幫助脊髓性肌萎縮癥患者行走、穿衣、寫字、使用電腦或開車方面發(fā)揮著重要作用。職業(yè)治療干預(yù)措施側(cè)重于適應(yīng)環(huán)境、修改任務(wù)以及教授技能，以提高日常活動(dòng)的參與度和表現(xiàn)。職業(yè)治療師還將大部分工作重點(diǎn)放在發(fā)現(xiàn)和消除阻礙獨(dú)立和參與日常生活等日常活動(dòng)的環(huán)境障礙上。
• 營(yíng)養(yǎng)療法：適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)對(duì)于脊髓性肌萎縮癥 (SMA) 患者至關(guān)重要。許多脊髓性肌萎縮癥患者由于營(yíng)養(yǎng)攝入不足而身高和體重偏低。吞咽困難和其他進(jìn)食問題常常導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良。另一方面，缺乏身體活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)過剩，包括肥胖。營(yíng)養(yǎng)學(xué)家會(huì)根據(jù)每個(gè)人的具體需求建議改變飲食。這可能是增加或減少卡路里。或者，可能是避免難以咀嚼的食物和增加吸入和反流風(fēng)險(xiǎn)的食物。營(yíng)養(yǎng)專家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，均衡和持續(xù)的飲食為 脊髓性肌萎縮癥患者提供了許多好處，例如促進(jìn)生長(zhǎng)、改善呼吸和提高生活質(zhì)量。
• 物理療法：脊髓性肌萎縮癥是一種罕見的遺傳性疾病，會(huì)影響腦干和脊髓神經(jīng)細(xì)胞。它會(huì)導(dǎo)致肌張力低下、肌肉無力和肌肉萎縮。這些問題導(dǎo)致肌肉力量、活動(dòng)能力和功能逐漸喪失。這種疾病會(huì)影響所有運(yùn)動(dòng)技能，如行走、吞咽、進(jìn)食和呼吸。物理治療師幫助患有脊髓性肌萎縮癥的兒童和成人增強(qiáng)肌肉力量。他們幫助他們實(shí)現(xiàn)盡可能高的運(yùn)動(dòng)和功能能力。
• 水療法：治療以物理形式進(jìn)行。治療在專門建造的水箱中進(jìn)行，由醫(yī)生進(jìn)行，稱為水下物理治療。對(duì)于患有神經(jīng)或肌肉骨骼疾病的患者，海洋環(huán)境的非凡品質(zhì)可增強(qiáng)治療效果。水療法涉及多種療法，可幫助患者增強(qiáng)穩(wěn)定性、肌肉力量和身體力學(xué)。水療法有助于改善恢復(fù)機(jī)制并提高干細(xì)胞治療的質(zhì)量。在這種治療中，水可輕松進(jìn)行主動(dòng)運(yùn)動(dòng)、穩(wěn)定性水平的變化以及支持或挑戰(zhàn)自己以達(dá)到所需的活動(dòng)要求的能力。水療法是身心健康的有效治療工具。
• 針刺：針灸是一種讓醫(yī)生刺激身體特定穴位的方法——最常見的方法是將細(xì)針插入皮膚。這是傳統(tǒng)中醫(yī)中最有效的治療方法之一。針灸會(huì)刺激神經(jīng)纖維向脊髓和大腦傳遞信號(hào)，刺激人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。然后脊髓和大腦會(huì)釋放激素，讓我們感覺疼痛減輕，同時(shí)改善整體健康狀況。針灸還可能：增加血液循環(huán)和體溫，影響白細(xì)胞活性（負(fù)責(zé)我們的免疫功能），降低膽固醇和甘油三酯水平，并使血糖水平正常化。

討論

面臨的挑戰(zhàn)與未來展望

• 干細(xì)胞的選擇：確定最適合治療脊髓性肌萎縮癥的干細(xì)胞類型，如胚胎干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞或神經(jīng)干細(xì)胞。
• 治療安全性：確保干細(xì)胞治療不引起不良反應(yīng)，如腫瘤形成或免疫排斥。
• 療效評(píng)估：開發(fā)敏感的生物標(biāo)志物和臨床評(píng)估工具，準(zhǔn)確評(píng)估干細(xì)胞治療的效果。
• 倫理和法律問題：解決與干細(xì)胞研究和治療相關(guān)的倫理和法律問題。

結(jié)論

干細(xì)胞治療為脊髓性肌萎縮癥患者提供了一種潛在的新治療策略。隨著科學(xué)研究的不斷深入，我們期待干細(xì)胞治療能夠?yàn)榧顾栊约∥s癥患者帶來更加有效的治療方法，改善他們的生活質(zhì)量和預(yù)后。

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