全球約5.4億糖尿病患者中，超過(guò)40%會(huì)發(fā)展為糖尿病腎病（DKD），而腎病綜合征（NS）的年發(fā)病率已達(dá)2-7例/10萬(wàn)人——這兩大腎臟疾病正吞噬著數(shù)百萬(wàn)人的腎功能。盡管RAAS抑制劑、SGLT2抑制劑等藥物可延緩疾病進(jìn)展，但約30%患者仍會(huì)不可逆地走向終末期腎病（ESRD）。在傳統(tǒng)治療遭遇瓶頸之際，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）憑借其獨(dú)特的抗炎、免疫調(diào)節(jié)與組織修復(fù)能力，正在改寫(xiě)腎臟再生醫(yī)學(xué)的格局。

間充質(zhì)干細(xì)胞雙效修復(fù)腎臟！糖尿病腎病&腎病綜合征的數(shù)據(jù)公布！

新的臨床研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法可能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)對(duì)糖尿病腎病或腎病綜合征患者產(chǎn)生積極的臨床效果。這些試驗(yàn)表明該療法是安全的，但不良反應(yīng)凸顯了需要仔細(xì)檢查MSC的來(lái)源和功能屬性。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）因其促血管生成、抗炎、組織修復(fù)及免疫調(diào)節(jié)特性，通過(guò)旁分泌、內(nèi)分泌或自分泌機(jī)制發(fā)揮多樣化治療作用。盡管MSCs療法在腎病領(lǐng)域展現(xiàn)潛力，但其安全性與有效性仍存爭(zhēng)議。目前ClinicalTrials.gov注冊(cè)的11項(xiàng)試驗(yàn)正探索MSCs在糖尿病腎病（DKD）或腎病綜合征中的治療潛力（補(bǔ)充表1），但現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)極為有限。值得欣慰的是，兩項(xiàng)近期Ⅰ期試驗(yàn)為MSCs療法的安全性提供了初步證據(jù)^[1]，并增強(qiáng)了細(xì)胞治療在腎臟疾病中的應(yīng)用信心^[2]。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床應(yīng)用

DKD是導(dǎo)致腎衰竭的主要病因。早期研究證實(shí)，異體間充質(zhì)前體細(xì)胞療法（rexlemestrocel-L）在重癥DKD患者中具有安全性，60周隨訪(fǎng)期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)持續(xù)性供體特異性抗HLA抗體^[3]。

值得注意的是，亞組分析顯示基線(xiàn)估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）>30ml/min/1.73m2的患者可能從MSCs治療中獲益最大。NEPHSTROM試點(diǎn)研究（NCT02585622）2不僅確認(rèn)了低劑量（80×10?）異體MSCs（ORBCEL-M）在DKD中的安全性，還表明該干預(yù)可減緩eGFR下降速度，并通過(guò)維持循環(huán)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、降低自然殺傷T細(xì)胞水平及穩(wěn)定炎癥單核細(xì)胞亞群發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。重要的是，目前對(duì)MSCs的最佳劑量策略尚未達(dá)成共識(shí)。NEPHSTROM研究已設(shè)計(jì)為劑量-反應(yīng)試驗(yàn)，后續(xù)數(shù)據(jù)將明確細(xì)胞劑量、療效與不良反應(yīng)的關(guān)系。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病綜合征的臨床應(yīng)用

在腎病綜合征中，糖皮質(zhì)激素是主要治療選擇，但其副作用可能降低患者生活質(zhì)量并增加感染風(fēng)險(xiǎn)。MESNEPH研究（EudraCT 2016-004804-77）的新數(shù)據(jù)3顯示，自體骨髓源性MSCs可安全減少重癥激素依賴(lài)性腎病綜合征兒童的復(fù)發(fā)。此外，MSCs治療還具有免疫調(diào)節(jié)益處，包括減少總CD19?、成熟及記憶B細(xì)胞，增加Treg細(xì)胞（峰值出現(xiàn)在3-6個(gè)月后逐漸下降）。這種短暫效應(yīng)提示可能需要重復(fù)輸注MSCs以維持療效。

另一項(xiàng)研究報(bào)道，三次輸注1.5×10?細(xì)胞/kg的異體臍血源性MSCs（EudraCT 2011-001387-21）對(duì)多藥耐藥腎病綜合征治療安全，11例患者中3例實(shí)現(xiàn)部分或完全緩解，但治療未顯著影響整體蛋白尿或Treg細(xì)胞計(jì)數(shù)^[4]（可能因多藥耐藥腎病綜合征的復(fù)雜性）。

安全性是間充質(zhì)干細(xì)胞療法的首要關(guān)注點(diǎn)。

與MESNEPH數(shù)據(jù)3一致，Meta分析強(qiáng)調(diào)MSCs輸注與短暫發(fā)熱相關(guān)，可能與其免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。總體而言，MSCs似乎不會(huì)增加感染、血栓栓塞事件、惡性腫瘤或異位組織形成風(fēng)險(xiǎn)?。

“罕見(jiàn)但嚴(yán)重的不良反應(yīng)凸顯了評(píng)估患者心臟狀態(tài)和血栓風(fēng)險(xiǎn)的必要性”

這些新的臨床試驗(yàn)報(bào)告23也重新激發(fā)了對(duì)MSCs來(lái)源（自體vs異體）與治療結(jié)局的關(guān)注。在體外實(shí)驗(yàn)中，特發(fā)性腎病綜合征（INS）患者來(lái)源的MSCs仍保留其增殖能力、免疫表型及分化潛能。這些細(xì)胞不僅能抑制T/B細(xì)胞增殖，還可保護(hù)阿霉素?fù)p傷的足細(xì)胞?。

實(shí)際上，MESNEPH 研究3顯示自體MSCs移植展現(xiàn)出可喜的免疫學(xué)優(yōu)勢(shì)。然而，自體 MSCs 的擴(kuò)增耗時(shí)且難以實(shí)時(shí)完成，且某些情況下（尤其是老年個(gè)體），自體 MSCs 的內(nèi)在特性改變可能影響其功能并限制臨床應(yīng)用。年齡似乎是影響 MSCs 功能（包括增殖與再生能力）的關(guān)鍵因素，兒童供體來(lái)源的MSCs可能比成人更具功能活性1。

相比之下，異體MSCs需經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選與測(cè)試（包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)和免疫調(diào)節(jié)評(píng)估），以確保其作為多受體供體細(xì)胞的適用性。盡管體外實(shí)驗(yàn)顯示異體MSCs免疫原性較低，但它們并非完全免疫惰性，仍可能引發(fā)免疫識(shí)別?。鑒于NEPHSTROM 研究中1例受體出現(xiàn)低滴度抗HLA抗體，需進(jìn)一步研究異體MSCs引發(fā)的免疫反應(yīng)，并可能需要通過(guò)工程改造或替代策略降低排斥風(fēng)險(xiǎn)。例如，沃頓膠MSCs因低表達(dá)MHC II類(lèi)分子和優(yōu)異的免疫調(diào)節(jié)特性而具有潛力 1?（圖1）。最后，受體免疫狀態(tài)及腎臟病理類(lèi)型的差異也可能影響MSCs治療的效果。

“有必要對(duì)同種異體MSCs引起的免疫反應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步研究”

MSC治療DKD和腎病綜合征的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行第1和第2階段，這既帶來(lái)了機(jī)遇，也帶來(lái)了挑戰(zhàn)。顯然，國(guó)際細(xì)胞與基因治療協(xié)會(huì)設(shè)定的MSC最低標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法滿(mǎn)足臨床要求，因?yàn)樗鼈冎饕蕾?lài)于細(xì)胞表型特征，而不是考慮MSC的來(lái)源、功能特征或血管相容性。仔細(xì)評(píng)估細(xì)胞特征、全面收集患者病史、延長(zhǎng)隨訪(fǎng)期和謹(jǐn)慎選擇隊(duì)列可能會(huì)產(chǎn)生數(shù)據(jù)，為選擇可能受益于MSC治療的患者提供參考。

參考資料：

Ro?anc, J. et al. Mesenchymal stem cells isolated from paediatric paravertebral adipose tissue show strong osteogenic potential.?Biomedicines?10, 378 (2022).

Perico, N. et al. Safety and preliminary efficacy of mesenchymal stromal cell (ORBCEL-M cell) therapy in diabetic kidney disease: a randomized clinical trial (NEPHSTROM).?J. Am. Soc. Nephrol.,?

Vivarelli, M. et al. A phase 1 study of autologous mesenchymal stromal cells for severe steroid-dependent nephrotic syndrome.?JCI Insight?8, e169424 (2023).

Packham, D. K., Fraser, I. R., Kerr, P. G. & Segal, K. R. Allogeneic mesenchymal precursor cells (MPC) in diabetic nephropathy: a randomized, placebo-controlled, dose escalation study.?EBioMedicine?12, 263–269 (2016).

Morello, W. et al. First clinical application of cord blood mesenchymal stromal cells in children with multi-drug resistant nephrotic syndrome.?Stem Cell Res. Ther.?13, 420 (2022).

Thompson, M. et al. Cell therapy with intravascular administration of mesenchymal stromal cells continues to appear safe: an updated systematic review and meta-analysis.?EClinicalMedicine?19, 100249 (2020).

Wu, Z. et al. Thromboembolism induced by umbilical cord mesenchymal stem cell infusion: a report of two cases and literature review.?Transplant. Proc.?49, 1656–1658 (2017).

Starc, N. et al. Phenotypic and functional characterization of mesenchymal stromal cells isolated from pediatric patients with severe idiopathic nephrotic syndrome.?Cytotherapy?20, 322–334 (2018).

Joswig, A. J. et al. Repeated intra-articular injection of allogeneic mesenchymal stem cells causes an adverse response compared to autologous cells in the equine model.?Stem Cell Res. Ther.?8, 42 (2017).

Liau, L. L., Ruszymah, B. H. I., Ng, M. H. & Law, J. X. Characteristics and clinical applications of Wharton’s jelly-derived mesenchymal stromal cells.?Curr. Res. Transl. Med.?68, 5–16 (2020).

免責(zé)說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識(shí)，分享行業(yè)觀點(diǎn)，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細(xì)胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問(wèn)，請(qǐng)隨時(shí)聯(lián)系我。