中醫藥聯合干細胞治療慢性腎臟病的現狀與展望

腎臟纖維化是慢性腎臟病(CKD)的主要病理特征之一，其治療一直是研究的熱點。近年研究表明干細胞治療可以修復腎臟病理改變，減緩CKD的進展。另外，大量實驗證實中醫藥尤其是中藥復方制劑具有多靶點干預改善腎臟纖維化的優勢。

近日，南京中醫藥大學附屬醫院為代表的醫院在《腎臟藥理學》醫學雜志上發表了一篇“中醫藥聯合干細胞治療慢性腎臟病的現狀與展望”的綜述。

該綜述表明近年研究表明干細胞治療可以修復腎臟病理改變，減緩CKD的進展。另外，大量實驗證實中醫藥尤其是中藥復方制劑具有多靶點干預改善腎臟纖維化的優勢。因此，干細胞治療結合中醫藥有望為解決腎臟問題提供新的治療思路和措施。

因此，干細胞治療結合中醫藥有望為解決腎臟問題提供新的治療思路和措施。本文就中醫藥聯合干細胞治療慢性腎病的現狀進行綜述，探討存在的問題，并提出未來的展望。

中醫藥聯合干細胞治療慢性腎臟病的現狀與展望

一、簡介

慢性腎臟病（CKD）是一種隨時間推移逐漸喪失腎功能的進行性疾病。2017年全球CKD負擔研究顯示，全球CKD患病率已超過9%，中國CKD患者占全球的18.97%（GBD慢性腎臟病合作組織，2020）。2022年亞洲慢性腎臟病（CKD）患病率的系統評估分析結果顯示，中國CKD患者數量為亞洲最高，面臨著沉重的疾病負擔。

CKD已成為中國及全球重大公共衛生問題。 CKD進展為終末期腎病（ESRD）最常見的發病機制是腎臟纖維化，其特征是腎小管基底膜和腎小管周圍毛細血管之間的空間通過基質蛋白（主要是1型膠原）的沉積而擴大，最終導致腎正常功能受損。

目前，西醫主要通過控制腎臟纖維化的病因來減緩CKD的進展，如控制血壓、降低血糖、調節免疫等，但這些方式療效有限，且長期應用這些藥物不良反應較多。終末期慢性腎衰竭（CRF）的主要治療是腎透析或腎移植，但存在并發癥、替代透析不完全以及腎臟供體稀缺等問題。

近年來，中藥及其有效成分因具有類似細胞因子的生理活性，作為干細胞增殖和分化的潛在誘導劑而備受關注。 因此，新興的干細胞移植為慢性腎病治療帶來了新的希望，干細胞移植聯合中醫藥治療有望構成抗纖維化治療的新探索。

二、慢性腎臟病纖維化的機制及治療現狀

慢性腎臟病 (CKD) 定義為腎臟結構或功能變化、腎小球濾過率 (GFR) 低于60mL/min/1.73m²或兩者兼有至少3個月。 CKD 是一種緩慢進展的疾病，特征為腎功能減退、腎小管損傷、氧化應激和炎癥反應。

在修復或反應過程中，受損的腎小管上皮細胞和浸潤的炎癥細胞釋放促纖維化因子，通過復雜的信號級聯事件，肌成纖維細胞經歷激活、擴增和細胞外基質 (ECM) 成分的沉積。當ECM在腎實質中過量積聚時就會發生纖維化。過度纖維化沉積導致腎臟正常結構的改變，血液供應受阻，造成不可逆的腎臟損傷。腎小管上皮間質轉化（EMT）是腎臟纖維化發展的關鍵步驟，其特征是肌成纖維細胞增殖與ECM生成和降解之間的不平衡，阻止腎臟EMT對于減緩CKD進展至關重要。

目前，傳統CKD治療仍以控制病因為主，如控制不佳的糖尿病、高血壓、腎小球疾病、腎小球腎炎、常染色體顯性多囊腎病等。減緩CKD進展的國際標準治療是使用血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素 II 受體 1 型 (AT1) 拮抗劑或直接腎素阻滯劑來阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統 (RAAS)。除了控制血壓外，一些實驗研究表明這些藥物還有間接抗纖維化作用。然而，阻斷RAAS并不能完全阻止CKD進展，而且由于早期沒有癥狀，可能無法及時診斷。當受損腎臟進展為 ESRD 時，可采用腎臟替代療法，包括透析或腎移植。

然而，透析雖然可以從血液中清除某些毒性物質并取代腎臟的過濾功能，但不能恢復腎臟的其他功能，如促紅細胞生成素 (EPO) 的產生和維生素D的激活。

盡管移植有效，但由于缺乏捐助國，移植并未得到廣泛應用。盡管移植有效，但由于腎臟供體的短缺、昂貴的移植費用、排斥反應以及長期應用免疫抑制藥物引起的多種并發癥，限制了其廣泛應用。因此，中醫藥和干細胞移植作為減緩CKD進展的新方法而備受關注。

三、干細胞治療腎臟纖維化

1. 干細胞的分類及特點

干細胞的分類：干細胞根據發育階段分為胚胎干細胞（ESC）和成體干細胞（SSC）。

• 胚胎干細胞特點：ESC源自胚胎內細胞團或原始生發脊，具有自我更新、克隆形成性和多能性的特點。這意味著它們能夠在保持未分化的狀態下持續生長，并且可以分化成中胚層、內胚層和外胚層譜系的多種細胞類型。例如，它們可以分化為構成肌肉、骨骼等的中胚層細胞，構成消化道、呼吸道等內胚層細胞，以及構成皮膚、神經系統等外胚層細胞。
• 胚胎干細胞的應用問題：然而，ESC在應用過程中面臨諸多問題。在倫理方面，獲取和處理人囊胚ESC存在爭議，因為這涉及到對人類胚胎的操作。從細胞自身特性來講，其細胞更新能力無限，這可能導致無法充分分化而持續生長，從而容易引發腫瘤風險。而且，ESC及其衍生細胞由于具有免疫原性，在移植過程中容易發生排斥反應。
• 誘導性多能干細胞（iPSC）的產生及特點：在這樣的背景下，iPSC被開發出來。它最初是由Takahashi和Yamanaka通過向成纖維細胞中引入Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4四個基因進行重編程而得到的。iPSC相比ESC，免疫原性和排斥反應較少，但仍然存在局限性。例如，由于其高增殖特性，會出現衍生效率問題以及移植后腫瘤發展的風險。同時，在其產生過程中，病毒載體整合到基因組中可能會造成插入區突變的風險。

2. 干細胞療法在慢性腎臟病（CKD）治療中的應用前景

• 干細胞療法的潛力：干細胞療法因為具有再生受損組織和調節免疫反應的潛力，成為治療CKD的一種很有希望的方法。
• 臨床應用中的干細胞選擇：在臨床治療腎纖維化時，大部分使用的是SSC，因為其安全性和倫理問題相對較少。間充質干細胞（MSC）是實驗性CKD治療中最有效的細胞群之一，包括骨髓MSC（BM-MSC）、臍帶血MSC（UC-MSC）、羊水MSC（AF-MSC）、脂肪間充質干細胞（AMSC）、華通氏膠間充質干細胞（WJ-MSC）和真皮間充質干細胞（DMSC）。
• 間充質干細胞治療慢性腎病的優勢：MSCs可以通過微創的骨髓抽吸和脂肪抽吸術方便地分離，并且能夠在體外進行培養。它具有多種分化潛能，還有遷移、修復和恢復受損器官的能力，因此已經被廣泛應用于各種組織和器官的再生。這些特性使得MSCs在治療纖維化方面具有很大的優勢，其主要機制將在后續內容（圖1）中詳細介紹。

1、間充質干細胞（MSCs）的抗炎和免疫調節機制

MSCs在損傷部位的作用：在組織損傷時，如腎臟損傷，位于骨骼附近或源于骨髓的MSCs會主動遷移至損傷部位。它們能夠控制炎癥反應，就像一支“救援部隊”奔赴受災現場進行秩序維護一樣。例如在腎臟纖維化過程中，MSCs通過分泌多種因子來發揮作用。這些因子包括PGE2（前列腺素E2）、TSG – 6（腫瘤壞死因子 – α – 刺激基因6）、ILRA（白細胞介素受體拮抗劑）、IL6（白細胞介素6）、IDO（吲哚胺2,3 – 雙加氧酶）等。它們通過傳遞線粒體等物質來調節M1/M2巨噬細胞功能。

對巨噬細胞的調節： 炎癥（M1型）巨噬細胞會分泌如TGF – β1（轉化生長因子 – β1）、IL – 1β（白細胞介素 – 1β）等促炎因子，這些因子會參與纖維化的發生發展。而活化的（M2型）巨噬細胞分泌IL – 10和精氨酸酶 – 1等，具有促炎和抗炎雙重作用。MSCs可以調節M1/M2巨噬細胞的比例，促進巨噬細胞向M2表型分化，抑制促炎因子的分泌。例如，在實驗研究中，將MSCs經尾靜脈移植到單側輸尿管梗阻（UUO）模型中，MSC組腎臟間質纖維化程度明顯減輕。這是因為MSCs被募集到受損腎臟后，發揮分泌/旁分泌作用，減少了巨噬細胞浸潤和肌成纖維細胞增殖。

對先天和獲得性免疫的調節：除了調節巨噬細胞這種先天免疫細胞外，MSC還能調節先天和獲得性免疫。它可以阻斷細胞周期G0/G1期的T細胞和B細胞，并且通過誘導調節性T細胞（Tregs）的募集和產生發揮免疫調節作用。

3、EMT抑制

1. EMT在腎臟纖維化中的關鍵作用及相關信號通路

• TGF-β1/Smad信號通路：上皮 – 間充質轉化（EMT）在腎臟纖維化發病機制中占據重要地位。纖維化誘導因子轉化生長因子β1（TGF – β1）是這一過程中的關鍵分子，它通過調控EMT來加速組織纖維化。TGF-β1與細胞膜上的受體結合后，激活其下游靶分子Smads，使其發生磷酸化（p – Smads）。磷酸化的Smads進入細胞核，誘導細胞外基質（ECM）生成增加，如膠原蛋白等的合成增多，進而導致腎臟纖維化。所以，TGF-β1/Smad信號通路在腎臟纖維化過程中起著核心作用。

2. 間充質干細胞（MSCs）對EMT的抑制作用

• 對TGF-β1/Smad信號通路的抑制：多項研究表明，MSCs，尤其是臍帶間充質干細胞（UC-MSCs）能夠通過抑制TGF -β1/Smad信號通路來減輕EMT，進而緩解腎臟纖維化。例如，Xiang等在2020年的研究中，將UC-MSCs應用于糖尿病腎病（DN）大鼠模型，發現其可顯著降低大鼠體內TGF-β水平，同時下調成纖維細胞標志物（如α-平滑肌肌動蛋白α-SMA和IV型膠原）在腎小管的表達。這不僅有效改善了腎功能，還抑制了炎癥和纖維化的進程。Yu等在2019年對馬兜鈴酸（AA）誘發的腎纖維化小鼠模型進行研究，通過尾靜脈注射UC-MSCs后，發現小鼠體內TGF – β1和p-Smad2/3的表達受到抑制，腎臟形態得到改善，膠原纖維沉積減少。這進一步證實了UC-MSCs能夠通過抑制TGF-β/Smad信號通路來減輕EMT。
• 對其他信號通路的調節：除了TGF-β/Smad通路外，像NF-κB、MAPK/ERK、PI3K/AKT和TNF-α等信號通路在減輕腎臟纖維化方面也發揮著作用。Yu等在2022年的實驗中還發現，MSCs可以通過抑制galectin-3/Akt/GSK-3β/snail信號通路來抑制EMT，從而減輕腎間質纖維化。這表明MSCs可能通過多信號通路調節的方式，從多個環節抑制EMT，為腎臟纖維化的治療提供了新的思路和潛在靶點。

四、中醫藥聯合干細胞治療腎纖維化

中醫藥治療腎臟疾病歷史悠久，注重恢復機體的平衡與和諧。目前，實驗表明，中藥中的黃酮類、萜類、多酚類、生物堿類、醌類、苷類等天然產物因其抗氧化、抗炎的藥理作用，在治療腎臟纖維化的過程中發揮積極作用，部分天然產物或中藥可通過調控Wnt/beta-catenin、MAPK、SIRT1/PGC-1α、PI3K/Akt、AMPK/mTOR、JAK2/STAT3、TGF-β/Smad等信號通路，降低轉化生長因子水平，逆轉Nrf2水平和纖連蛋白表達等通路，從而抑制腎臟纖維化。中醫藥在腎纖維化治療中的應用逐漸增多，基于中醫關于干細胞的基本理論，已發現多種中藥具有增強干細胞功能的作用，為腎纖維化的治療提供了新的方法。

干細胞的概念

中醫對干細胞概念的理解——與“腎精”的關聯：

在中醫理論中，目前主要從與“腎精”同質的角度來認識干細胞。從現代醫學的角度看干細胞的形成，胚胎干細胞來自胚胎囊胚階段的內細胞團。其形成過程包括從受精卵開始，經過多次卵裂形成桑椹胚，然后經過極化球體的卵裂和空化重排，最終形成囊胚（囊胚包括滋養層外胚層與內細胞團）。

在中醫古籍《神樞·分氣》中有記載，男女交合時，精子與卵子相互作用，產生新的“精”，這個“精”可以發育成嬰兒的形體。中醫認為腎精中的先天之精是由父母遺傳而來，是構成胚胎的原始物質。從這個角度對比現代醫學的受精卵，受精卵先于人體誕生，在來源上與中醫所說的“先天之精”相同。這種將干細胞的來源與中醫“先天之精”相聯系的觀點，為中醫理論與現代干細胞概念的融合提供了一個有趣的切入點，也為進一步探討中醫對生命起源和細胞層面的認識奠定了基礎。

干細胞的生理功能

自我復制和分化能力：干細胞是具有自我復制和自我分裂能力的多潛能細胞。這意味著它們能夠不斷地復制自身，以維持一定的細胞數量。同時，干細胞可以分化為多種不同類型的細胞。例如，它能夠再生各種組織、器官和人體的部分結構。它們可以分化為胰島細胞用于調節血糖，造血細胞參與血液的生成，心肌細胞幫助心臟收縮，神經元細胞構成神經系統，肝細胞在肝臟發揮代謝等功能。

這些干細胞廣泛分布在組織器官中，促進組織器官的發育成熟，并且參與其正常的功能活動。像來自骨髓的干細胞能夠通過血液循環到達全身各處，當組織受損時，就可以在受損組織中分化為新的心肌細胞、神經元細胞或者肝細胞等，從而對受損的組織進行修復和再生。

維持生理功能和應對衰老問題：不過，當干細胞受到氧化應激等因素的影響而衰老時，其生理功能會出現問題。它們會喪失組織更新和再生的能力。例如，干細胞衰老會導致譜系特異性喪失，產生無功能的分化產物，這會使組織的完整性遭到破壞，生理功能也隨之下降。以間充質干細胞（MSCs）為例，隨著MSCs的衰老，促炎性細胞因子的表達會增多，這不僅會使細胞自身的增殖能力減弱，還會抑制MSCs的成骨分化，最終導致骨代謝失衡，誘發骨質疏松癥。

干細胞與中醫腎精理論的關聯

生理功能和衰老過程的相似性：中醫理論中，腎精有著重要地位。如《黃帝內經素問》記載了人體不同階段腎精的變化對身體的影響。從童子八歲腎氣始生，到男子十六歲腎氣足、天癸至，再到隨著年齡增長腎氣逐漸衰退，出現頭發脫落、牙齒枯萎、面色失華、身體衰弱等一系列衰老的表現。腎精一方面決定了人體的生長發育和身體強健，另一方面也影響著衰老過程。從這個角度看，干細胞在生理功能和衰老機制上與腎精是同質的（圖2）。

與五行規律的潛在聯系：有學者還認為干細胞的功能符合五行規律。五行規律是中醫理論中的一個重要部分，它體現了事物之間相互聯系和相互制約的關系。干細胞的分化過程似乎與五行有關，而且一定數量的干細胞能否阻止其過度生長也可能與五行有關，不過這還需要進一步的研究來明確這種關聯的確切機制。

中藥對干細胞影響的多方面研究

促進干細胞增殖、歸巢與分化

• 淫羊藿苷（ICA）：李等（2017）研究表明，ICA可增強人臍帶間充質干細胞（huMSCs）的多能性。在將ICA處理的huMSCs移植到慢性腎衰竭（CRF）大鼠后，第14天大鼠的纖維化水平降低。這些處理后的細胞優先遷移到受損的腎臟組織，促進細胞再生和生長因子分泌，抑制氧化損傷和炎癥反應，進而改善腎功能。這顯示了ICA對干細胞歸巢、增殖及分化能力的促進作用，使其在受損組織修復中發揮積極功效。
• 淫羊藿黃酮：徐等（2019）證實淫羊藿中主要成分黃酮具有促進骨髓間充質干細胞（BMSCs）成骨分化的作用。其作用機制主要通過激活雌激素信號通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路中p38等8條相關信號通路及33個增殖分化相關靶點來實現。這揭示了淫羊藿黃酮促進干細胞向特定方向分化的分子機制。

改善干細胞相關病理損傷

• 黃芪甲苷（AS – IV）：Gao等（2020）報道，黃芪主要有效成分之一AS-IV與BMSCs聯合應用，可降低糖尿病腎病大鼠α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）及結蛋白的水平，改善腎蒂細胞轉分化，減輕腎臟病理損傷。表明AS-IV與干細胞聯合使用，對特定疾病模型下的腎臟損傷具有修復作用，這可能與調節細胞轉分化相關蛋白表達有關。
• 靈芝酸-D：研究發現，靈芝主要有效成分靈芝酸 – D能通過增加14-3-3蛋白家族中14-3- 3ε蛋白的表達，激活鈣調蛋白/鈣調蛋白2型激酶/Nrf2信號軸，抑制D – 半乳糖誘導的衰老人羊膜MSCs衰老，促進干細胞增殖。這為解決干細胞衰老問題提供了新的思路，展示了靈芝酸 – D在調節干細胞衰老進程方面的作用。

復方制劑對干細胞的作用

• 補腎活血湯：劉等（2015）利用《清代傷寒大成》中補腎活血湯方劑，揭示其含藥血清能促進大鼠BMSCs增殖。高等（2019）進一步驗證了這一結果。此外，2014年有研究發現淫羊藿、補骨脂、女貞子、何首烏四味中藥有效配伍，能上調Smad4基因表達，促進BM – MSC增殖。這些研究表明補腎活血湯及其相關配伍中藥在促進干細胞增殖方面的有效性，且可能與特定基因表達調控有關。
• 左歸丸：丁等（2017）選取左歸丸水煎劑對MSC進行體外干預，發現左歸丸能改善衰老MSC的形態結構，促進其增殖能力。王（2016）證實左歸丸聯合干細胞移植治療局灶節段性腎小球硬化癥（FSGS）模型大鼠，腎臟纖維化程度明顯減輕，而BMSCs通過抑制TGF – β1/Smad3通路、降低纖溶酶原激活劑抑制劑1（PAI1）表達，明顯抑制腎臟纖維化、保護腎功能。這體現了左歸丸在改善干細胞狀態及聯合干細胞治療特定腎臟疾病方面的積極作用。

中藥在干細胞研究中的優勢與意義

大量體外實驗研究表明，補腎方藥可促進BMSCs增殖及抗凋亡作用，增強干細胞分泌功能，并影響局部微環境，促進BMSCs存活和功能發揮。中藥分子及其提取物獲取相對容易，在解決內源性干細胞缺乏、干細胞定向分化及功能調控等問題中發揮重要作用。這為干細胞治療相關疾病提供了新的策略和途徑，有望通過中藥與干細胞的聯合應用，開發出更有效的治療方案。

五、挑戰與未來前景

腎臟纖維化作為發病率和死亡率較高的慢性腎臟病的主要病理表現，一直是治療的重點。中醫藥通過引導干細胞的增殖、歸巢和分化具有巨大的治療潛力，但目前的研究主要基于動物和細胞實驗，缺乏臨床應用，出于安全性和有效性的考慮，其他作用機制尚待證實。干細胞高效輸送和歸巢到受損腎臟仍是重大挑戰，中藥成分和質量控制的差異性對治療效果的一致性提出了挑戰。將中醫藥與基因編輯和生物材料等先進的生物醫學技術相結合，可能會進一步提高治療效果。

此外，中醫理論指導下對干細胞的認識大多從腎精入手。從陰陽五行和經絡理論的角度，是否還有更多的草藥可以幫助保護干細胞免受纖維化也值得探索，希望本文的思考能為未來的進一步研究提供幫助。

六、結論

中醫與干細胞療法相結合旨在提高兩種療法的療效，為治療慢性腎病提供了一種有希望的策略。中醫不僅可以改善腎臟的微環境，使其更有利于干細胞的存活和分化，還可以調節免疫反應和減少炎癥，增強干細胞的再生能力。雖然挑戰仍然存在，但這兩個領域的持續研究和進步都有可能改善患者的治療效果。未來的研究應側重于優化治療方案和進行嚴格的臨床試驗，以驗證這種綜合方法的治療效果。

參考資料：Qian T, He Y, Han C, Yan R and He W (2025) Current status and prospects of traditional Chinese medicine combined with stem cell therapy for chronic kidney disease.?Front. Pharmacol.?15:1505206. doi: 10.3389/fphar.2024.1505206

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