CD34⁺細(xì)胞在臨床上是指CD34陽(yáng)性細(xì)胞，這是一種造血干細(xì)胞，由不同發(fā)育階段的細(xì)胞組成。具體來(lái)說(shuō)，CD34是一種廣泛存在于各種干細(xì)胞或祖細(xì)胞表面的糖蛋白，被確定為造血干細(xì)胞和造血祖細(xì)胞的生物標(biāo)志物。

2020年，中國(guó)臺(tái)灣高雄長(zhǎng)庚紀(jì)念醫(yī)院以及長(zhǎng)庚大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科心臟內(nèi)科在行業(yè)期刊《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一篇關(guān)于《腎動(dòng)脈自體CD34⁺細(xì)胞輸注治療慢性腎病患者的安全性和有效性》的一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、對(duì)照的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

什么是慢性腎病

慢性腎病（Chronic Kidney Disease, CKD）是指腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常超過(guò)3個(gè)月，存在持續(xù)的腎臟損害。這種疾病是由多種原因?qū)е碌模缣悄虿∧I病、高血壓腎病等，這些疾病可引起腎小球硬化、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化等病變，進(jìn)而影響腎臟的功能。

患者可能出現(xiàn)尿量減少、水腫、疲勞、食欲不振等癥狀。隨著病情進(jìn)展，還可能伴隨貧血、高血鉀癥等并發(fā)癥的發(fā)生。

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慢性腎病的治療手段有限，目前主要采取維持性透析和腎移植治療。維持性腎透析和腎移植治療慢性腎病是有效的，但存在諸多問(wèn)題，比如透析費(fèi)用大、缺乏供體來(lái)源、免疫抑制劑副作用大、藥物維持花費(fèi)高、手術(shù)費(fèi)用高等。因此，尋找更高效、更安全的新療法成為醫(yī)學(xué)界持續(xù)努力的方向。

近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療慢性腎病作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為慢性腎病患者提供新的修復(fù)策略。

并且越來(lái)越多的臨床前研究和臨床試驗(yàn)證據(jù)表明，干細(xì)胞療法可有效保護(hù)不同器官免于缺血、缺血-再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)內(nèi)皮功能障礙、膿毒癥和急性呼吸窘迫綜合征。根據(jù)我們臨床前研究的結(jié)果，我們進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，使用自體 CD34⁺細(xì)胞治療CKDIII期和IV期患者。我們的結(jié)果表明，給CKD患者施用自體循環(huán)來(lái)源的CD34⁺細(xì)胞是安全的。但是，樣本量不足以提供有關(guān)療效和臨床結(jié)果的信息。

因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)以下假設(shè)：循環(huán)CD34⁺細(xì)胞療法可能有效地保護(hù)CKD患者的腎功能并改善其臨床結(jié)果。

干細(xì)胞治療慢性腎病患者52例，顯著提升患者生活質(zhì)量!

此項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽對(duì)照試驗(yàn)，旨在測(cè)試循環(huán)來(lái)源的CD34⁺細(xì)胞治療對(duì)單個(gè)醫(yī)療中心III期或IV期CKD患者的安全性和有效性。

方法：2016年10月至2018年7月期間，52名連續(xù)患有III期或IV期CKD的患者被隨機(jī)分配到治療組 (TG；每條腎內(nèi)動(dòng)脈 2.5×10⁷個(gè)細(xì)胞；n=26) 和對(duì)照組 (CG；僅標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療；n=26)。

納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：這些標(biāo)準(zhǔn)已在我們的I期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了描述。具體來(lái)說(shuō)，招募標(biāo)準(zhǔn)包括20至80歲之間的患者，患有CKD III期和IV期，在發(fā)展為CKD之前有公認(rèn)的高血壓病史，并且定期服用最佳的抗高血壓藥物，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)、血管緊張素II I型受體阻滯劑 (ARB)、鈣通道阻滯劑或β受體阻滯劑。（見(jiàn)圖1）

結(jié)果

粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）是一種造血生長(zhǎng)因子，它主要作用于骨髓中的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的生成、成熟、釋放以及功能增強(qiáng)。

• 所有患者在接受CD34⁺細(xì)胞治療后均順利出院。治療組和對(duì)照組之間的基線(xiàn)內(nèi)皮祖細(xì)胞 (EPC) 群體無(wú)差異。然而，這些參數(shù)在接受G-CSF治療的第1組患者中明顯更高，而在分離的EPC的血漿中更明顯增加（圖2A-F）。
• 流式細(xì)胞分析顯示，在接受G-CSF治療后，EPC和HSC不斷從右腎靜脈流向血液循環(huán)（參見(jiàn)圖2F）。
• 此外，在第1組患者中，注射G-CSF后，循環(huán)中EPC和HSC的數(shù)量顯著增加（圖2G）。這一發(fā)現(xiàn)表明G-CSF動(dòng)員了骨髓中的EPC和HSC進(jìn)入血液循環(huán)。

Matrigel測(cè)定結(jié)果顯示，在G-CSF治療前，第1組和第2組之間的血管生成能力（包括簇形成、管狀長(zhǎng)度和網(wǎng)絡(luò)形成）相似。

• 然而，與G-CSF治療前兩組相比，第1組患者接受G-CSF治療后，血管生成能力顯著增強(qiáng)，這再次表明G-CSF可促進(jìn)功能性EPC從骨髓到循環(huán)的動(dòng)員。（見(jiàn)圖3）
• 另一個(gè)獨(dú)特的發(fā)現(xiàn)是，含有分離EPC的血漿中的血管生成參數(shù)最高。

討論

本研究是首個(gè)II期臨床試驗(yàn)，探討了CD34+細(xì)胞療法對(duì)III期和IV期慢性腎臟?。–KD）患者的治療影響。主要發(fā)現(xiàn)包括：

1. 療效：接受CD34+細(xì)胞治療的CKD患者在1年隨訪(fǎng)中透析或死亡發(fā)生率明顯低于未治療患者，顯示了腎動(dòng)脈內(nèi)輸注自體CD34+細(xì)胞的潛在益處。
2. 安全性：治療顯示出100%的安全性，無(wú)嚴(yán)重不良事件，與之前研究結(jié)果一致，表明循環(huán)來(lái)源的自體CD34+細(xì)胞治療是安全的。
3. 腎功能參數(shù)：在12個(gè)月的隨訪(fǎng)期內(nèi)，腎動(dòng)脈內(nèi)輸注CD34+細(xì)胞并未顯著改善Ccr和循環(huán)肌酐水平，但不良臨床事件多發(fā)生在6個(gè)月內(nèi)，可能與患者病情嚴(yán)重有關(guān)。
4. 長(zhǎng)期隨訪(fǎng)：由于資金和監(jiān)管建議，隨訪(fǎng)期為12個(gè)月，但部分患者完成了2年隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)2年后血清肌酐水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著趨勢(shì)，提示需要長(zhǎng)期隨訪(fǎng)來(lái)明確CD34+治療的有效性。
5. 病理機(jī)制：研究認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞和小動(dòng)脈功能障礙及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展是CKD的潛在機(jī)制，CKD患者循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）數(shù)量減少，而CD34+細(xì)胞治療可能有助于保留殘余腎功能。
6. 細(xì)胞治療的安全性：研究中未出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞輸注相關(guān)副作用，如免疫反應(yīng)或栓塞事件，超聲檢查也未顯示腫瘤發(fā)生，支持了CD34+治療的安全性。

結(jié)論

綜上所述，腎動(dòng)脈內(nèi)注射循環(huán)來(lái)源的自體CD34⁺細(xì)胞顯著降低了慢性腎病是患者1年綜合不良臨床結(jié)果和2年肌酐水平的發(fā)生率，表明其在這種臨床環(huán)境中具有治療潛力。

未來(lái)還需要更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間跨度的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證這些初步結(jié)論，并探索最佳劑量方案及可能存在的長(zhǎng)期影響。盡管如此，本研究仍為慢性腎病的干細(xì)胞治療提供了寶貴的參考依據(jù)，開(kāi)啟了腎病管理的新篇章。

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參考資料：

Chih-Chao Yang, Pei-Hsun Sung, Ben-Chung Cheng, Yi-Chen Li, Yi-Ling Chen, Mel S. Lee, Hon-Kan Yip, Safety and efficacy of intrarenal arterial autologous CD34+ cell transfusion in patients with chronic kidney disease: A randomized, open-label, controlled phase II clinical trial,?Stem Cells Translational Medicine, Volume 9, Issue 8, August 2020, Pages 827–838,?https://doi.org/10.1002/sctm.19-0409

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