概述：腎臟疾病是全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，盡管目前已在治療方面取得進(jìn)展，但目前治療仍存在一定局限性，無(wú)法修復(fù)腎損傷，恢復(fù)原有的腎臟功能。近年來(lái)，為找到更有效的治療手段來(lái)治療腎病，干細(xì)胞技術(shù)被提出，干細(xì)胞治療各種疾病的基礎(chǔ)及臨床研究越來(lái)越多，其自我更新和多分化潛能的特性為治療和修復(fù)受損的腎細(xì)胞帶來(lái)了新希望。

干細(xì)胞治療腎病的臨床研究成功展示

引起腎病的因素有多種，病理類型多樣，通常引起腎小球功能障礙（如腎小球基底膜產(chǎn)生損傷），從而導(dǎo)致蛋白尿。科研發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞療法可有效改善蛋白尿指標(biāo)，為腎病的治療帶來(lái)新突破。

• 蛋白尿：正常人尿液中的蛋白分泌少，當(dāng)持續(xù)出現(xiàn)尿PER＞150mg/24h或者尿AER＞30mg/24h，定義為蛋白尿。蛋白尿指標(biāo)是腎功能的一個(gè)重要指標(biāo)，腎病診斷和治療監(jiān)測(cè)的重要手段。 

腎病的發(fā)病率不斷上升，尋找腎病新策略的壓力是因現(xiàn)階段治療的有限性所致。科研發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞療法可有效改善蛋白尿指標(biāo)，在由高脂肪飲食和鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病腎病模型中，干細(xì)胞療法的實(shí)施改善了白蛋白尿，釋放腎營(yíng)養(yǎng)因子，抑制腎組織中促炎細(xì)胞因子和纖維化的表達(dá)。下面文章內(nèi)容闡述了干細(xì)胞治療腎病的臨床研究成功展示。

慢性腎病

慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）是各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙（腎臟損害病史大于3個(gè)月），包括腎GFR正常和不正常的病理?yè)p傷、血液或尿液成分異常，及影像學(xué)檢查異常，或不明原因GFR下降（<60ml/min·1.73m2）超過(guò)3個(gè)月，即為CKD。

臨床指標(biāo)表現(xiàn)為腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙≥3個(gè)月，包括腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）正常和不正常的病理?yè)p傷、血液或尿液成分異常，及影像學(xué)檢查異常，或不明原因GFR下降（GFR＜60mL/min）超過(guò)3個(gè)月。

慢性腎病的誘發(fā)因素有很多種：肥胖、糖尿病、高血壓、免疫失調(diào)、心血管疾病、外傷、手術(shù)等。慢性腎病發(fā)病的本質(zhì)機(jī)理，就是腎間質(zhì)纖維化，這也是各種腎病發(fā)展至終末期的共同途徑。

通常，慢性腎病早期可見(jiàn)尿液中出現(xiàn)大量泡沫、尿中見(jiàn)血色或夜尿增多，即尿常規(guī)中出現(xiàn)尿蛋白（+）和紅細(xì)胞（+），則可能為預(yù)警信號(hào)。

蛋白尿一旦出現(xiàn)，腎功能將不可逆轉(zhuǎn)地下降，病情隨時(shí)間不斷進(jìn)展。腎性血尿，多伴尿蛋白增多或管型，如顆粒管型、紅細(xì)胞管型、腎小管上皮細(xì)胞管型等。當(dāng)慢性腎病遷延不愈，最終將發(fā)展成終末期腎病（ESRF），目前缺乏有效的治療手段阻止慢性腎病向ESRF發(fā)展。

干細(xì)胞治療慢性腎病的臨床案例

截止2023年11月，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療慢性腎病的臨床研究項(xiàng)目有17項(xiàng)。

慢性腎病的一個(gè)主要癥狀是腎臟再生能力下降。多項(xiàng)研究表明干細(xì)胞在動(dòng)物慢性腎病模型中誘導(dǎo)再生作用。

一些研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞的施用通過(guò)減少炎癥浸潤(rùn)、纖維化和腎小球硬化來(lái)提供顯著的腎臟保護(hù)。此外，四項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谠u(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的安全性和有效性。

2014年進(jìn)行了一項(xiàng)使用自體骨髓 (bm) 的臨床試驗(yàn)，并對(duì)6名患者進(jìn)行了I期探索性研究 (NCT02166489)。本研究旨在評(píng)估慢性腎病患者接受自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和耐受性。自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞給藥后 12個(gè)月內(nèi)未觀察到與細(xì)胞相關(guān)的不良反應(yīng)。該研究由于樣本量小、缺乏對(duì)照組、隨訪時(shí)間短，限制了MSC的治療效果；需要進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)干細(xì)胞治療慢性腎病的功效。結(jié)果試驗(yàn)證明了自體間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈移植治療慢性腎病的安全性和耐受性。

另一項(xiàng)使用脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)于2013年進(jìn)行，并對(duì)6名患者進(jìn)行了I期探索性研究 (NCT01840540)。本研究旨在測(cè)試慢性腎病患者接受脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性和毒性。脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞是證實(shí)了MSC標(biāo)志物的臨床應(yīng)用潛力和特點(diǎn)。

其他臨床試驗(yàn)使用自體bmMSC (NCT02195323) 和使用AD-MSC (NCT02266394和NCT01840540)。這些臨床研究正在進(jìn)行或已經(jīng)完成，但結(jié)果尚未發(fā)表。

2019年，Cinzia Rota等人在《International journal of molecular sciences》雜志發(fā)表了一篇題為《 腎臟疾病的干細(xì)胞治療：進(jìn)展與挑戰(zhàn) 》文章，描述了全球16項(xiàng)關(guān)于干細(xì)胞療法在慢性腎病領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)結(jié)果，總結(jié)了當(dāng)前的研究進(jìn)展和進(jìn)入臨床應(yīng)用的前景。

急性腎損傷

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是嚴(yán)重危害健康的重要疾病，近年來(lái)其發(fā)病率有逐年增多的趨勢(shì)。

重癥AKI死亡率高、預(yù)后差，約50%最終進(jìn)展為尿毒癥。AKI還會(huì)增加機(jī)體各系統(tǒng)的并發(fā)癥，醫(yī)療花費(fèi)大。AKI缺乏有效治療手段，臨床上通常以去除病因、糾正可逆危險(xiǎn)因素，進(jìn)行對(duì)癥治療、支持治療或者腎臟替代治療。目前國(guó)內(nèi)外沒(méi)有特異性治療AKI的藥物，無(wú)法減輕已發(fā)生的腎臟損傷，無(wú)法促進(jìn)損傷細(xì)胞正常修復(fù)，或抑制病理性修復(fù)。

循證醫(yī)學(xué)研究表明，腎臟替代治療無(wú)論啟動(dòng)治療時(shí)間早或晚、不同的治療劑量，均未證明對(duì)AKI患者及腎臟預(yù)后有改善作用。因此，研究AKI新的治療方法，對(duì)降低患者死亡率，改善腎臟預(yù)后至關(guān)重要。

近年來(lái)，干細(xì)胞療法作為科研熱點(diǎn)，在多項(xiàng)研究中已被證實(shí)具有腎臟保護(hù)作用。干細(xì)胞作為一類具備自我更新、增殖和多向分化潛能的未分化細(xì)胞，理論上可能通過(guò)誘導(dǎo)分化為特定的細(xì)胞并行使特殊功能。因此，干細(xì)胞移植有望成為AKI的有效治療手段。

干細(xì)胞治療急性腎損傷的臨床案例

截止2023年11月，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療急性腎損傷的臨床研究項(xiàng)目有3項(xiàng)。

當(dāng)前間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷的臨床研究還沒(méi)有明顯進(jìn)展。

2008年開(kāi)展了間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷的Ⅰ期臨床研究，評(píng)價(jià)間充質(zhì)干細(xì)胞在心臟直視手術(shù)后急性腎損傷中應(yīng)用的安全性和有效性。對(duì)16例AKI高危患者，術(shù)后經(jīng)股動(dòng)脈導(dǎo)管注入骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞。經(jīng)過(guò)6個(gè)月的隨訪沒(méi)有觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。說(shuō)明骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是一種安全的治療方法。

隨后在2017年開(kāi)展的間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷的Ⅱ期多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究，觀察骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞加速AKI腎功能恢復(fù)的療效。156例心臟手術(shù)患者接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療安全、患者耐受性良好。

但該研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞治療能夠減少急性腎損傷腎功能恢復(fù)時(shí)間以及30d的全因死亡率。AKI患者的選擇、間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)量控制以及輸注的時(shí)機(jī)、方式、劑量、次數(shù)等都對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床療效有影響。

2021年，日本湘南鐮倉(cāng)綜合醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表文章，分享了利用自體干細(xì)胞移植成功治療急性腎損傷患者的經(jīng)驗(yàn)。

據(jù)了解，這是自體動(dòng)員的外周血CD34細(xì)胞移植治療嚴(yán)重急性腎損傷的I/II期臨床試驗(yàn)的首例治療，細(xì)胞移植后腎功能得到長(zhǎng)期改善，主要表現(xiàn)為血清肌酐水平的改善。

近日，國(guó)家衛(wèi)健委公布最新一批干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目備案，賽傲生物和北京大學(xué)第一醫(yī)院合作開(kāi)展的《人羊膜上皮干細(xì)胞治療危重患者急性腎損傷臨床研究》順利通過(guò)審批。

MR-11-23-040232

人羊膜上皮干細(xì)胞治療危重患者急性腎損傷的臨床研究

北京大學(xué)第一醫(yī)院

糖尿病腎病

糖尿病腎病是由于長(zhǎng)時(shí)間患糖尿病而導(dǎo)致的蛋白尿以及腎小球?yàn)V過(guò)率 (GFR) 進(jìn)行性降低。  糖尿病腎病是糖尿病病人最重要的合并癥之一。我國(guó)的發(fā)病率亦呈上升趨勢(shì)，已成為終末期腎臟病的第二位原因，僅次于各種腎小球腎炎。  由于其存在復(fù)雜的代謝紊亂，一旦發(fā)展到終末期腎臟病，往往比其他腎臟疾病的治療更加棘手，因此及時(shí)防治對(duì)于延緩糖尿病腎病的意義重大。

近年來(lái)研究表明干細(xì)胞療法對(duì)腎小球損傷和腎小管間質(zhì)病變部位具有積極修復(fù)的作用，干細(xì)胞因具有減輕炎癥反應(yīng)、再生胰島β細(xì)胞/腎細(xì)胞、修復(fù)腎損傷部位和控制血糖等作用而被科學(xué)家廣泛應(yīng)用于糖尿病腎病的研究中。

干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床案例

截止2023年11月，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床研究項(xiàng)目有3項(xiàng)。

2016年，中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志發(fā)表了一篇臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)糖尿病腎病的臨床觀察的論文。

目的：探討臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UCMSC)移植治療糖尿病腎病的臨床效果及安全性。

結(jié)論：經(jīng)胰背動(dòng)脈、雙腎動(dòng)脈介入及外周靜脈移植UCMSC治療糖尿病腎病安全有效，在改善舒張壓、腎功能方面的臨床療效優(yōu)于單純控制血壓、血糖等常規(guī)方法治療糖尿病腎病。 

2019年，共有2項(xiàng)干細(xì)胞療法修復(fù)糖尿病腎損傷的臨床備案項(xiàng)目通過(guò)國(guó)家的審核，《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病》、《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病腎病的多中心臨床研究》均已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。

2021年，《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表了一篇論文，通過(guò)對(duì)40項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行整理和歸納，總結(jié)了關(guān)于干細(xì)胞及其衍生產(chǎn)物在糖尿病腎病中的效果，探討了相關(guān)因素對(duì)治療結(jié)果的影響，綜合分析后獲得的結(jié)論是，干細(xì)胞治療有利于改善糖尿病動(dòng)物的腎臟功能，為進(jìn)一步臨床治療糖尿病腎病提供了證據(jù)。

腎纖維化

腎臟纖維化是一種病理生理改變，是腎臟的功能由健康到損傷，再到損壞，直至功能喪失的漸進(jìn)過(guò)程。腎纖維化是各種慢性腎損傷進(jìn)展的共同病理轉(zhuǎn)歸，也是影響腎臟移植預(yù)后的重要因素，病理表現(xiàn)為腎小球硬化、腎小管萎縮、成纖維細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的積聚以及管周毛細(xì)血管的丟失，導(dǎo)致腎功能下降。

目前許多研究表明，腎纖維化發(fā)生發(fā)展與缺氧、炎性反應(yīng)、腎臟固有細(xì)胞損傷及促纖維化形成因子參與相關(guān)，而現(xiàn)階段臨床防治手段有限，造成許多患者腎纖維化進(jìn)度發(fā)展到需腎透析或腎移植階段。

干細(xì)胞移植防治腎纖維的臨床價(jià)值

在器官纖維化的防治領(lǐng)域，干細(xì)胞通過(guò)旁分泌來(lái)發(fā)揮抗炎、抗纖維化和促血管生成的作用，可修復(fù)或逆轉(zhuǎn)器官纖維化。目前，干細(xì)胞移植已作為新藥開(kāi)發(fā)用于全身多個(gè)系統(tǒng)，如肝纖維化、皮膚纖維化等的臨床研究。有研究證明，干細(xì)胞移植亦可抑制其進(jìn)程來(lái)防治腎纖維化，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

干細(xì)胞治療腎病的臨床試驗(yàn)

截止目前為止，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生數(shù)據(jù)庫(kù)（ClinicalTrials.gov）收錄的干細(xì)胞治療腎病的臨床試驗(yàn)有140項(xiàng)。

同一時(shí)間段，我們?cè)谥袊?guó)萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)平臺(tái)運(yùn)用關(guān)鍵詞“干細(xì)胞治療腎病”搜索相關(guān)干細(xì)胞治療腎病的文章，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞治療腎病的論文多達(dá)531條。

表1：闡述了目前干細(xì)胞治療腎病的臨床試驗(yàn)

序號(hào)	預(yù)計(jì)入組人數(shù)	階段	間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源	地位	贊助	臨床試驗(yàn)ID
急性腎損傷
1	80	一/二	臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	不招聘	中國(guó)中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院	NCT04194671
2	15	Ⅰ	ADMSCs	招聘	坦比·賈米, 美國(guó)	NCT04388761
3	15	Ⅰ	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	完全的	AlloCure 公司，美國(guó)	NCT00733876
4	24	一/二	間充質(zhì)干細(xì)胞	不招聘	森天生物科技有限公司	NCT03015623
慢性腎病
1	7	Ⅰ	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	完全的	伊朗魯瓦揚(yáng)研究所	NCT02195323
2	44	一/二	臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	招聘	華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院	NCT05512988
3	20	Ⅰ	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	招聘	美國(guó)佛羅里達(dá)州梅奧診所	NCT05362786
4	31	一/二	ADMSCs	招聘	孟加拉國(guó)激光和細(xì)胞外科研究所及醫(yī)院，孟加拉國(guó)	NCT03939741
5	116	二	臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	未知	中國(guó)珠江醫(yī)院	NCT02966717
6	40	Ⅰ	ADMSCs	招聘	美國(guó)佛羅里達(dá)州梅奧診所	NCT04869761
7	6	Ⅰ	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	完全的	伊朗魯瓦揚(yáng)研究所	NCT02166489
8	10	Ⅰ	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	招聘	韓國(guó) Pharmacell 有限公司	NCT05042206
9	20	Ⅰ	臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	招聘	安提瓜和巴布達(dá)骨科和再生醫(yī)學(xué)基金會(huì)	NCT05018845
10	7	Ⅰ	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	完全的	伊朗魯瓦揚(yáng)研究所	NCT02195323
11	20	一/二	間充質(zhì)干細(xì)胞	未知	中國(guó)福州人民醫(yī)院	NCT00659620
12	30	二	ADMSCs	招聘	美國(guó)羅徹斯特梅奧診所	NCT03325322
13	31	一/二	ADMSCs	招聘	孟加拉國(guó)激光和細(xì)胞外科研究所及醫(yī)院，孟加拉國(guó)	NCT03939741
14	42	Ⅰ	ADMSCs	完全的	美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)	NCT02266394
15	60		泌尿間充質(zhì)干細(xì)胞	不招聘	法國(guó)里昂市民臨終關(guān)懷醫(yī)院	NCT04998461
16	100	不適用	ADMSCs	未知	中國(guó)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院	NCT03321942
17 號(hào)	30	一/二	間充質(zhì)干細(xì)胞	未知	中國(guó)南京醫(yī)科大學(xué)	NCT03460223
18	100	不適用	ADMSCs	未知	中國(guó)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院	NCT03321942
DN
1	30	Ⅰ	ADMSCs	招聘	美國(guó)羅徹斯特梅奧診所	NCT03840343
2	54	一/二	臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	未知	中國(guó)上海東方醫(yī)院	NCT04216849
3	15	早期	臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	招聘	中國(guó)昆明醫(yī)科大學(xué)延安附屬醫(yī)院	NCT04125329
4	38	不適用	臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	未知	武漢大學(xué)人民醫(yī)院，中國(guó)	NCT04562025
5	48	一/二	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	招聘	馬里奧內(nèi)格里藥理學(xué)研究所，愛(ài)爾蘭	NCT02585622
6	20	一/二	沃頓果凍 MSC	未知	約旦約旦大學(xué)	NCT03288571
7	15	Ⅰ	ADMSCs	招聘	阿爾伯特·哈凱姆，美國(guó)	NCT04392206
狼瘡性腎炎
1	16	Ⅰ	人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞	完全的	中國(guó)昆明醫(yī)科大學(xué)延安附屬醫(yī)院	NCT04318600
2	230	二	臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	未知	南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院	NCT03580291
3	20	一/二	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	未知	中國(guó)福州人民醫(yī)院	NCT00659217
4	30	不適用	臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	未知	中國(guó)大連醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院	NCT03458156
5	36	二	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	不招聘	韓國(guó)漢陽(yáng)大學(xué)醫(yī)院	NCT03673748
6	7	Ⅰ	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	完全的	Corestem, Inc.，韓國(guó)	NCT03174587
7	25	二	臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	未知	中國(guó)昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院及系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究中心	NCT01539902
8	7	Ⅰ	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	完全的	韓國(guó)漢陽(yáng)大學(xué)醫(yī)院	NCT03174587

總結(jié)

目前，腎病的治療方法僅限于藥物治療、透析和腎移植，而干細(xì)胞移植已成為一種有前景的替代療法，并得到了相關(guān)臨床研究證據(jù)的支持。從功能改善和臨床指標(biāo)的角度來(lái)看，臨床試驗(yàn)的結(jié)果較為理想，新技術(shù)的發(fā)展有望克服目前間充質(zhì)干細(xì)胞治療臨床應(yīng)用的障礙。

總之，隨著治療方案的不斷創(chuàng)新以及未來(lái)更多更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，干細(xì)胞有望成為治療腎病的重要 “工具”。

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