間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展

糖尿病（DM）是一種威脅人類(lèi)健康的慢性疾病。雖然治療DM的藥物很多，但DM引起的各種并發(fā)癥是無(wú)法避免的。作為新興的糖尿病治療手段，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）顯示出諸多優(yōu)勢(shì)，逐漸受到公眾關(guān)注。

近期，昆明科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院在《國(guó)際內(nèi)分泌學(xué)雜志》發(fā)表了一篇《間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展》的文獻(xiàn)綜述，該綜述了表達(dá)間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病目前的臨床研究進(jìn)展，以及胰腺功能障礙、心血管病變、腎臟病變、神經(jīng)病變、創(chuàng)傷修復(fù)等并發(fā)癥的潛在機(jī)制。

本文就MSC介導(dǎo)的細(xì)胞因子分泌、微環(huán)境改善、組織形態(tài)修復(fù)及相關(guān)信號(hào)通路的研究進(jìn)展作一綜述。目前，間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床研究樣本量較小，并且在制劑、運(yùn)輸、輸液方法等方面缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量控制體系，需要進(jìn)行更深入的研究。總之，間充質(zhì)干細(xì)胞在治療糖尿病及其并發(fā)癥方面顯示出優(yōu)越的潛力，并有望在未來(lái)成為一種新的治療方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床研究進(jìn)展

間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床研究

我們總結(jié)了3項(xiàng)近期關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床研究進(jìn)展。

在I期臨床試驗(yàn)中，Madani等人使用PL-MSCs治療了4名T1DM患者。3個(gè)月的隨訪顯示2名患者的血紅蛋白 A1c (HbAc1) 下降，C肽 (CP) 水平上升。3例患者抗谷氨酸脫羧酶 (GAD) 抗體水平下降，所有患者抗鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8 (ZnT8) 抗體水平下降。

此外，在一項(xiàng)為期3個(gè)月的試驗(yàn)中，8 名T1DM患者接受了AD-MSCs治療，而對(duì)照組中的5名患者僅接受胰島素治療。3個(gè)月時(shí)，試驗(yàn)組的 CP水平為211.20±100.42ng/ml（對(duì)照組106.05±47.25ng/ml），胰島素需求量為0.22±0.17 IU/kg（對(duì)照組0.61±0.26IU/kg），HbAc1為6.47±0.86%（對(duì)照組為7.48±0.52%）。

在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、I/II期臨床試驗(yàn)中，11名T1DM患者接受了BM-MSCs治療，12個(gè)月時(shí)HbAc1的百分比顯著降低。具有抗炎作用的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素4（IL-4）和白細(xì)胞介素10（IL-10）顯著升高，而腫瘤壞死因子-α（TNF-α), 具有促炎作用，顯著減少。綜上所述，這些結(jié)果表明，MSCs的使用降低了T1DM患者的HbAc1和胰島素需求，降低了T1DM患者針對(duì)GAD和ZnT8的特征抗體水平，增加了CP水平，并增強(qiáng)了全身抗炎能力。

綜上所述，自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植安全有效，其早期移植對(duì)于初診低血糖發(fā)作的T1D患兒是一種很有前途的治療方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的臨床研究

利用MSCs治療T2DM的臨床研究備受關(guān)注。

2009年，研究人員使用BM-MSCs治療10名T2DM患者，發(fā)現(xiàn)7名患者的胰島素使用量在6個(gè)月內(nèi)減少了50%，HbAc1從8.1±0.2%降至7.3±0.4%，顯著增加空腹CP水平。

Nguyen等人的一項(xiàng)研究。使用自體BM-MSCs治療T2DM患者顯示 HbAc1水平顯著降低，一些患者的空腹血糖水平在12個(gè)月內(nèi)從基線時(shí)的8.5±3.5mmol/L降至6.8±2.4mmol/L。

同一項(xiàng)研究還證實(shí)，在用自體BM-MSC治療6個(gè)月后，一些T2DM患者的胰島素需求較基線減少了50%以上，HbAc1水平低于7.0%。

在一項(xiàng)單中心、雙盲、隨機(jī)的II期臨床試驗(yàn)中，45名T2DM患者接受了 UC-MSCs靜脈內(nèi)給藥。20%的患者在48周后HbAc1低于7.0%，每日胰島素需求減少超過(guò)50%，5名患者在8-24周時(shí)停用胰島素，但空腹 CP水平?jīng)]有顯著改善。未發(fā)生與UC-MSCs移植相關(guān)的主要不

UC-MSC移植可能是中國(guó)成人T2DM的一種潛在治療方法。

總之，這些結(jié)果表明MSCs可以有效改善T2DM患者的HbAc1、空腹血糖和胰島素使用等多項(xiàng)臨床指標(biāo)，顯示出良好的應(yīng)用前景。MSCs治療DM及其并發(fā)癥的機(jī)制研究

上一節(jié)中的臨床研究證明了MSCs在DM臨床管理中的潛力。本節(jié)重點(diǎn)介紹它們的潛在機(jī)制。

間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的糖尿病胰腺功能和胰島素抵抗改善

間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的糖尿病胰腺功能改善：胰腺是一個(gè)在新陳代謝中起重要作用的腺體。DM患者胰腺體積明顯減少，胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能?chē)?yán)重紊亂，影響全身糖代謝。MSCs可以通過(guò)誘導(dǎo)MSCs分化為胰島β細(xì)胞、減輕胰島素抵抗（IR）和全身免疫調(diào)節(jié)來(lái)改善DM患者的胰腺結(jié)構(gòu)和功能。

研究表明，高糖環(huán)境會(huì)降低胰腺β細(xì)胞活性，但當(dāng)BM-MSCs與胰島β細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，胰島β細(xì)胞活性顯著增加-細(xì)胞活性，細(xì)胞增殖相關(guān)蛋白Ki67顯著增加，胰島素分泌增加。這些作用是由蛋白激酶B (AKT) 信號(hào)通路介導(dǎo)的。

間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的糖尿病胰島素抵抗改善：在T2DM相關(guān)研究中，一些研究者表明早期干預(yù)BM-MSCs可顯著降低T2DM大鼠的胰島素水平和血糖水平，并改善IR相關(guān)蛋白的異常表達(dá)。用UC-MSCs的骨骼肌注射治療T2DM大鼠導(dǎo)致大鼠的IR顯著改善。

胰島移植后間充質(zhì)干細(xì)胞輔助治療的不良反應(yīng)：此外，胰島移植后，即時(shí)的血液介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、缺氧和缺血性損傷以及免疫反應(yīng)都會(huì)影響患者的生存。隨著時(shí)間的推移，感染和嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至移植物功能下降。然而，胰島移植后用MSCs進(jìn)行輔助治療可降低炎癥標(biāo)志物的表達(dá)，增加免疫耐受標(biāo)志物的表達(dá)，并減少排斥反應(yīng)，有效提高胰島存活率。

總之，MSCs在治療T1DM或T2DM以及作為胰島移植后的輔助治療方面顯示出巨大的優(yōu)勢(shì)。MSCs可以通過(guò)影響不同的信號(hào)通路、減弱炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來(lái)保護(hù)胰腺組織，維持胰島β細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，促進(jìn)胰島素分泌，改善IR。

間充質(zhì)干細(xì)胞改善糖尿病并發(fā)癥心血管疾病：心血管疾病是DM患者常見(jiàn)的并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道，超過(guò)50%的DM患者出現(xiàn)心血管并發(fā)癥，高血糖被認(rèn)為是心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變和功能障礙的重要因素。Jin等人的一項(xiàng)研究。表明MSCs可有效改善糖尿病性心肌病 (DCM)。

WJ-MSCs顯示可顯著改善DM合并血管病變大鼠的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥和氧化應(yīng)激。MSCs成功地歸巢于小血管和主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致收縮壓 (SBP) 和主動(dòng)脈脈搏波速度 (PWV) 顯著降低。

綜上所述，糖尿病合并心血管并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的健康和生活，MSCs在改善心血管狀況方面具有良好的療效。一方面，間充質(zhì)干細(xì)胞減少炎癥并抑制纖維化。另一方面，間充質(zhì)干細(xì)胞在改善內(nèi)皮功能障礙和降低氧化應(yīng)激方面也表現(xiàn)出一些優(yōu)勢(shì)。

間充質(zhì)干細(xì)胞改善糖尿病腎病：糖尿病腎病 (DN) 是DM患者的嚴(yán)重并發(fā)癥。這種情況的特征是脂毒性誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，其特征是巨噬細(xì)胞活化。UC-MSCs顯示可顯著改善DN大鼠的腎功能，降低局部和全身炎癥細(xì)胞因子水平，并減弱炎癥細(xì)胞向腎組織的浸潤(rùn)。

UC-MSCs改善糖尿病腎病的主要機(jī)制為通過(guò)抑制TGF-β/Smad信號(hào)通路、觸發(fā)肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化 (MFT) 和PI3K/Akt、MAPK 信號(hào)通路介導(dǎo)的細(xì)胞增殖以及增加基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) 的水平（圖1）。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 (ACE2) 修飾的MSCs還可以抑制TGF-β/Smad 信號(hào)通路，降低Ang-II水平，從而抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng) (RAS)，減輕腎小球纖維化。

綜上所述，DM患者常發(fā)生腎臟損傷，DN可能進(jìn)展為腎功能衰竭甚至尿毒癥。用間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，腎臟結(jié)構(gòu)和功能逐漸改善和正常化。這些機(jī)制涉及MSC介導(dǎo)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少、促凋亡蛋白表達(dá)抑制以及纖維化和內(nèi)皮功能完整性的改善。

間充質(zhì)干細(xì)胞改善糖尿病并發(fā)癥神經(jīng)病變：DM合并神經(jīng)病變引起的神經(jīng)痛、感覺(jué)喪失和足部潰瘍嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。僅通過(guò)調(diào)節(jié)血糖很難有效控制這類(lèi)并發(fā)癥。然而，MSCs治療可以顯著改善神經(jīng)功能障礙，保護(hù)神經(jīng)元的組織形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)，同時(shí)上調(diào)BDNF、VEGF和抗炎因子，促進(jìn)DFUs的愈合和創(chuàng)傷血管的重新分布。

間充質(zhì)干細(xì)胞改善糖尿病并發(fā)癥創(chuàng)傷修復(fù)：傷口修復(fù)是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，分為四個(gè)階段：止血、炎癥反應(yīng)、上皮和新生血管形成以及結(jié)締組織重塑。眾所周知，DM患者的血糖控制不佳會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)病變和血液循環(huán)受損，并且傷口通常無(wú)法正常愈合。

DM患者傷口愈合緩慢、易感染、愈合效果差已成為DM的主要并發(fā)癥，目前對(duì)這些并發(fā)癥的治療僅限于在抗感染的基礎(chǔ)上使用外用藥物輔助傷口愈合。用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行傷口移植可以顯著加速愈合，重建微血管系統(tǒng)，并有效減少感染。因此，MSCs在治療DM創(chuàng)面修復(fù)方面具有良好的前景。

結(jié)論

許多研究人員對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞感興趣，因?yàn)樗鼈兙哂懈咴鲋衬芰Α⒍嘞蚍只瘽摿Α⑷砻庖哒{(diào)節(jié)能力以及低免疫原性和免疫排斥反應(yīng)。大量研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在治療糖尿病及其并發(fā)癥方面具有良好的療效。

在本文中，我們介紹了不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞在治療胰腺功能障礙、腎臟病變、心血管病變、神經(jīng)病變和創(chuàng)傷修復(fù)中的作用，并描述了各種機(jī)制，包括組織形態(tài)的修復(fù)、細(xì)胞因子的分泌和改善在微環(huán)境和信號(hào)通路中。MSCs影響涉及PI3K/AKT、ERK/MAPK、COX-2/PGE2、GSK-3β/β-catenin、TGF- β的通路/Smad、Wnt3a和Notch（圖1）。不同的預(yù)處理可以顯著提高高糖環(huán)境下MSCs的質(zhì)量和數(shù)量，有效增強(qiáng)其治療效果。

此外，本文還總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床研究。但該領(lǐng)域現(xiàn)階段存在樣本量小、缺乏統(tǒng)一的MSC質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)等諸多不足。因此，我們需要進(jìn)行大樣本、多中心的研究，并制定MSCs制備、運(yùn)輸和輸注的標(biāo)準(zhǔn)化流程。

綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞在治療糖尿病及其并發(fā)癥方面顯示出巨大潛力，相信在不久的將來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞療法可以為患者提供一種新的治療選擇。

參考文獻(xiàn)：

張家瑞，鄭永勤，黃麗晨璐，何俊東，“間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展”，國(guó)際內(nèi)分泌雜志，vol. 2023 年，文章 ID 9324270，10 頁(yè)，2023 年。https://doi.org/10.1155/2023/9324270

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